Congreso ASH – Influencia del uso de antiinflamatorios no esteroideos, sobre la eficacia de dabigatran comparado con warfarina para el tratamiento del tromboembolismo venoso agudo
En su encuentro anual Nº55 de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), realizado en la ciudad de New Orleans, Estados Unidos, se presentó la influencia del uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o ácido acetilsalicílico (AAS) sobre la eficacia y la seguridad de dabigatran comparado con warfarina para el tratamiento del tromboembolismo venoso agudo.
El tromboembolismo venoso (TEV) sigue siendo una carga sanitaria importante especialmente entre los adultos mayores, y en los Estados Unidos la incidencia se proyecta a más del doble, de 0.95 millones en el 2006 a 1.82 millones en el 2050. (1)
El estándar de tratamiento actual para el tromboembolismo venoso agudo es la anticoagulación parenteral de acción rápida por 5-7 días seguida de mayor o igual que 3 meses de tratamiento con un antagonista de la vitamina K. (2)
Dabigatran es un inhibidor oral directo de la trombina aprobado para la prevención del accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular y para la prevención del tromboembolismo venoso en pacientes que se someten a reemplazo total de cadera o rodilla.
En dos estudios de fase III en pacientes con tromboembolismo venoso agudo (RE-COVER (3) y RE-COVER II (4), dabigatran fue tan efectivo como warfarina, con un menor riesgo de sangrado. Sin embargo, algunos pacientes pueden haber estado tomando antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o ácido acetilsalicílico (AAS), los que pueden tener efectos antihemostáticos. (5)
En este estudio se realizó un análisis de subgrupo pre especificado sobre los datos combinados de los estudios RE-COVER(3) y RE-COVER II(4) para investigar la eficacia y la seguridad de dabigatran en comparación con warfarina en pacientes con y sin uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (vida media menor que 12 horas) o dosis bajas de ácido acetilsalicílico (menor o igual que 100 mg/día).
RE-COVER(3 ) y RE-COVER II(4) fueron dos estudios aleatorizados y doble ciegos llevados a cabo en pacientes con tromboembolismo venoso agudo sintomático que compararon el tratamiento durante 6 meses con dabigatran 150 mg dos veces al día y el tratamiento con ajuste de dosis de warfarina, después de anticoagulación parenteral inicial. La anticoagulación parenteral se inició antes de la aleatorización de los pacientes para recibir warfarina o placebo de warfarina por 5-10 días (conjuntamente con coagulación parenteral) hasta que la razón internacional normalizado (RIN) fuera mayor o igual que 2.0 en dos mediciones consecutivas.
En esta etapa, el tratamiento parenteral se discontinuó y los pacientes se asignaron aleatoriamente para seguir recibiendo warfarina (rango objetivo del RIN 2.0-3.0) o recibir dabigatran 150 mg dos veces al día (doble simulación; período de tratamiento “solamente oral”) por 6 meses.
Se incluyeron en los dos estudios pacientes mayor o igual que 18 años de edad que tenían trombosis venosa profunda (TVP) proximal de las piernas, aguda, sintomática y verificada en forma objetiva, o embolia pulmonar, y para quienes se consideró que el tratamiento anticoagulante durante 6 meses era adecuado. Se permitió el uso concomitante de ácido acetilsalicílico menor o igual que 100 mg/día o antiinflamatorios no esteroideos con una vida media menor o igual que 12 horas.
El criterio primario de valoración de la eficacia fue tromboembolismo venoso recurrente, sintomático, confirmado objetivamente o muerte relacionada con el tromboembolismo venoso desde el momento de la aleatorización (es decir, comienzo del tratamiento parenteral más warfarina o placebo de warfarina) hasta el final del seguimiento post-tratamiento pre especificado (6 meses más 30 días).
Los criterios de valoración de seguridad incluyeron los eventos de sangrado mayor (ESM), el criterio compuesto de eventos de sangrado mayor o eventos de sangrado no mayor clínicamente relevantes (ESCR), y cualquier sangrado, medidos desde el comienzo del período de doble simulación de 6 meses (solo tratamiento oral con dabigatran o warfarina) hasta el final del período de tratamiento de 6 meses. Por lo tanto, el análisis de seguridad excluye los eventos asociados con el tratamiento parenteral ya sea en combinación con warfarina o con placebo de warfarina antes de comenzar el tratamiento con dabigatran. Por consiguiente, compara dabigatran con warfarina en su potencial farmacológico máximo.
En general, en el análisis combinado se incluyeron 2.553 pacientes bajo dabigatran y 2.554 bajo warfarina. La exposición al tratamiento en el período con tratamiento solamente oral (calculado como la fecha de la última toma de la medicación del estudio – fecha de la primera toma más 1) fue similar en los dos grupos (media [DE] de los días: 163.3 [38.4] y 162.8 [39.4] en los grupos dabigatran y warfarina, respectivamente).
No hubo diferencia aparente entre dabigatran y warfarina en la incidencia de tromboembolismo venoso o muertes relacionadas con el tromboembolismo venoso en los subgrupos de pacientes con o sin uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos o dosis bajas de ácido acetilsalicílico.
El análisis de regresión de Cox no demostró interacción estadísticamente significativa para el uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos o ácido acetilsalicílico, lo que indica que hay efectos similares del tratamiento independientemente de la presencia o ausencia de estos medicamentos concomitantes.
En general, las incidencias de eventos de sangrado mayor, eventos de sangrado mayor/eventos de sangrado no mayor clínicamente relevantes y cualquier sangrado fueron similares o menos frecuentes con dabigatran que con warfarina en los subgrupos con y sin uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos o dosis bajas de ácido acetilsalicílico, durante el período de tratamiento de 6 meses.
No hubo interacción significativa del tratamiento por estado de uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos o dosis bajas de ácido acetilsalicílico para los eventos de sangrado mayor, eventos de sangrado mayor/eventos de sangrado no mayor clínicamente relevantes o cualquier sangrado, lo que indica una seguridad similar independiente de la presencia o ausencia de estos medicamentos concomitantes.
Conclusiones
• No hubo diferencia aparente en el tromboembolismo venoso recurrente o mortalidad relacionada con el tromboembolismo venoso en los subgrupos de pacientes con o sin uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos o dosis bajas de ácido acetilsalicílico
• La incidencia de eventos de sangrado fue similar o numéricamente inferior con dabigatran que con warfarina en los subgrupos de pacientes con o sin uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos o dosis bajas de ácido acetilsalicílico.
• No hubo interacciones de eficacia o seguridad estadísticamente significativas de los tratamientos con el uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos o dosis bajas de ácido acetilsalicílico al nivel del 5%.
• Los resultados sugieren que no existen mayores riesgos de sangrado cuando dabigatran se administra con antiinflamatorios no esteroideos con una vida media de menor que 12 horas o con dosis bajas de ácido acetilsalicílico.
Referencias
1. Deitelzweig SB, et al. Am J Hematol 2011; 86:217-220.
2. Kearon C, et al. Chest 2008; 133: Suppl: 454S-545S.
3. Schulman S, et al. NEJM 2009; 361:2342-2352.
4. Schulman S, et al. Circulation 2013. Published online before print December 16, 2013, doi: 10.1161.
5. Friedman RJ, et al. Thromb Haemost 2012; 108:183-190.
