Congreso ASH – Prevención del evento cerebrovascular tromboembólico: Estado actual
En el 58° Congreso Anual organizado por la Sociedad Americana de Hematología (ASH), realizado en la ciudad de San Diego, Estados Unidos, revisamos la ponencia: El desafió de la anticoagulación.
La anticoagulación oral es muy efectiva para la prevención del evento cerebrovascular. En un metaanálisis conducido por Hart RG, et al. (1), en el que se evaluaron 6 estudios clínicos con un total de 2900 pacientes, la anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular se asoció con una reducción del 64% (IC 95% 49-74) del riesgo de sufrir un evento cerebrovascular. En otro estudio (2) se analizaron 4 ensayos clínicos en los que se evaluaba la anticoagulación con nuevos anticoagulantes orales (NACOs) en pacientes con fibrilación auricular, con un total de 71.683 pacientes, y se vio que la probabilidad de presentar un evento cerebrovascular se redujo en un 19% en comparación con warfarina. Este metaanálisis mostró también que los NACOs se asociaron con una reducción del 51% en la tasa de evento cerebrovascular hemorrágico y una disminución del 10% en la mortalidad por cualquier causa.
Tanto las guía americanas (3) como las recientemente publicadas guías europeas para el manejo de pacientes con fibrilación auricular (4) sugieren que, en los pacientes con riesgo bajo o moderado (CHA2DS2- VASc es igual 1 o mayor o igual que 2) se debe utilizar anticoagulación oral.
En las guías europeas, el uso de NACO es preferido al de los agentes anti-vitamina K (AVK). El uso de AVK estaría indicado en aquellos pacientes con riesgo extremadamente elevado, como los sujetos con válvulas mecánicas o con estenosis mitral.
El propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) es útil como predictor del riesgo de evento cerebrovascular, y puede ser utilizado, según las guías europeas, como elemento definitorio en pacientes con un CHA2DS2-VASc es igual 1 (5). Recientemente fue publicado un trabajo en el que se evaluó y validó el score ABC-bleeding (6). Este score toma en cuenta la edad, los biomarcadores (GDF-15, Troponina T cardíaca de alta sensibilidad, hemoglobina) y los antecedentes clínicos (sangrados previos), y mostró ser más preciso que los ya conocidos HAS-BELD y ORBIT para predecir sangrados en los pacientes con fibrilación auricular que están anticoagulados.
En las nuevas guías europeas 2016 (4) hay tres importantes cambios que deben ser destacados. En primer lugar, se sugiere no utilizar la expresión “fibrilación auricular no valvular”, debido a que puede dar lugar a confusiones. En segundo lugar, no se ha incluido ninguna recomendación específica para el uso de scores que evalúen el riesgo de sangrado para evitar la anticoagulación oral, identificando solamente cuáles son los factores de riesgo modificables: hipertensión arterial (especialmente cuando la presión sistólica es mayor a 160 mmHg), RIN lábil en pacientes bajo terapia con AVK, medicación predisponente como drogas antiplaquetarias o antiinflamatorios no esteroideos, y exceso de alcohol. Finalmente, se ubica a la aspirina como una indicación de clase III-A (peligrosa) en el contexto de la prevención de evento cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular.
A pesar de todas las guías y recomendaciones de manejo, un considerable número de pacientes con fibrilación auricular, no están tratados, o bien lo están de manera subóptima. En un trabajo publicado recientemente por la FDA, en el que se evaluaron provenientes de grandes bases de datos administrativos (7), sobre 16.2 millones de pacientes, un 1.4% tenía diagnóstico de fibrilación auricular (231.696). De ellos, el 87% (201.882) tenía un CHAD2DS2-VASc mayor o igual 2. Pero solamente la mitad de ellos (52%) estaba bajo tratamiento anticoagulante oral.
Un tema controvertido es la decisión de anticoagular a aquellos individuos con fibrilación auricular de edad avanzada con elevado riesgo de caídas. Se estima que alrededor del 30% de los pacientes añosos sufre al menos una caída al año. Las personas añosas que están bajo terapia con warfarina tienen un riesgo aumentado de tener un hematoma subdural. Incluso, un estudio mostró que los sujetos añosos con fibrilación auricular que están tratados con warfarina pueden tener casi 300 caídas al año por no estar debidamente en rango de coagulación (8). En el estudio ARISTOTLE, entre los sujetos con antecedentes de caídas, se registró un 80% menos de hematomas intracerebrales en la rama de apixaban en comparación con la rama de warfarina (9). De los 375 pacientes de la rama de apixaban que sufrieron caídas, no se registró ningún caso de hematoma subdural. En el estudio AVERROES, en el que enrolaron más de 5000 pacientes con fibrilación auricular, la tasa de casos de hematoma intracraneano en la rama de apixaban fue similar a la observada en la rama de aspirina (HR es igual 1.18, IC 95% 0.92-1-51, p es igual 0.19). (10)
Algunos estudios han tratado de analizar cuáles son los subgrupos de pacientes con mayor riesgo de sangrados. Un trabajo conducido por Lopes, que se presentó recientemente, mostró que las personas de origen asiático en comparación con los de origen europeo (OR es igual 3.19, IC 95% 0.18-4.68), los sujetos añosos (OR es igual 1.25, IC 95% 1.15-1.36), los que tenían un evento cerebrovascular previo (OR es igual 1.83, IC 95% 1.33-2.52) y los que recibían tratamiento con aspirina (OR es igual 1.37, IC 95% 1.01-1.86) tenían mayor riesgo de presentar un hematoma intracerebral. (11)
El sangrado gastrointestinal es otra frecuente complicación en los pacientes bajo tratamiento anticoagulante. En un metaanálisis (2) se observó que los pacientes con fibrilación auricular y tratamiento de anticoagulación tenían un riesgo significativamente más elevado de presentar un sangrado gastrointestinal si estaban recibiendo warfarina en comparación con la terapia con NACOs (RR es igual 1.25, IC 95% 1.01- 1.55, p es igual 0.043). Es recomendable evaluar el uso de inhibidores de la bomba de protones en todo aquel paciente que deba someterse a un tratamiento de anticoagulación.
La seguridad de los NACOs ha sido evaluada según diferentes subgrupos de riesgo. En pacientes añosos, apixaban mostró tasas de sangrados mayores significativamente inferiores a warfarina tanto en el subgrupo de individuos de menos de 80 años (HR es igual 0.70, IC 95% 0.60-0.82, p es igual 0.74) como en el de más de esa edad (HR es igual 0.66, IC 95% 0.48-0.90, p es igual 0.74) (12). En pacientes con enfermedad renal crónica rivaxaraban presentó tasas de sangrados mayores iguales a las de warfarina (HR es igual 0.95, IC 95% 0.72-1.26, p es igual 0.48) (13). Los pacientes con enfermedad valvular cardíaca constituyen una subpoblación de muy elevado riesgo de evento cerebrovascular, pero el uso de los NACOs en este tipo de pacientes no ha sido muy estudiado. En el estudio ARISTOTLE, el 26% de los pacientes tenía antecedentes de enfermedad valvular moderada o severa, y los resultados con apixaban en ellos fueron similares a los observados con warfarina. (14)
En comparación con los NACOs, el uso de warfarina se asocia con 10 a 50 veces mayor riesgo de evento cerebrovascular, 2-3 veces mayor tasa de hematomas intracerebrales, casi un tercio de mayor tasa de sangrados mayores, requerimiento de monitoreo mensual para ajustar las dosis, niveles plasmáticos inadecuados en un tercio de los casos en estudios clínicos y la mitad en la práctica clínica, muchas interacciones farmacológicas y un incremento del 10% en la mortalidad (2, 15, 16). Por todo esto, no parecen quedar dudas de que los NACOs deberían ser la primera elección.
Pero todavía no se ha podido establecer con claridad cuál de los NACOs es superior al resto. Dabigatran ha demostrado asociarse con menor tasa de evento cerebrovascular isquémico, y una mejor tasa de eliminación renal. Rivaroxaban y edoxaban se administran en una sola toma diaria. Tanto rivaroxaban como apixaban y edoxaban tienen dosis bien establecidas para pacientes con fallo renal leve. La seguridad en relación de sangrados gastrointestinales ha sido demostrada claramente para apixaban y para dosis bajas de dabigatran. Apixaban se relacionó con reducción en las tasas de eventos cardiovasculares y de sangrados mayores. Pero en individuos con fallo renal severo, válvula protésica mecánica o estenosis mitral reumática la indicación continúa siendo warfarina, la cual es a su vez, una droga más económica.
Quedan aún sin responder algunos interrogantes:
¿Qué se debería hacer con los pacientes que necesitan anticoagulación por fibrilación auricular y que tienen colocados stents?
Estudios clínicos en curso: PIONEER, RE-DUAL y AUGUSTUS.
¿Existe algún rol de los NACOs en pacientes con evento cerebrovascular cryptogénico?
Estudios clínicos en curso: NAVIGATE-ESUS y RESPECT-ESUS.
¿Cuándo deberían comenzar la anticoagulación aquellos pacientes con fibrilación auricular asintomática detectada en un paciente con marcapasos?
Estudio clínico en curso: ARTESiA.
¿Es seguro tratar a los pacientes con fibrilación auricular bajo hemodiálisis con apixaban?
Estudio clínico en curso: RENAL-AF.
¿Cómo podría incrementarse la proporción de pacientes tratados con anticoagulantes orales?
Estudios clínicos en curso: IMPACT-AF y Premier Project, Sentinel Initiative.
Referencias
1. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146(12):857-67. 2. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014;383(9921):955-62. 3. January CT, Wann LS, Alpert JS, Calkins H, Cigarroa JE, Cleveland JC Jr, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management
of patients with atrial fibrillation: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation. 2014;130(23):2071-104. 4. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillationdeveloped in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-2962. 5. Hijazi Z, Lindbäck J, Alexander JH, Hanna M, Held C, Hylek EM, t al. The ABC (age, biomarkers, clinical history) stroke risk score: a biomarker-based risk score for predicting stroke in atrial fibrillation. Eur Heart J. 2016;37(20):1582-90. 6. Hijazi Z, Oldgren J, Lindbäck J, Alexander JH, Connolly SJ, Eikelboom JW, et al. The novel biomarker-based ABC (age, biomarkers, clinical history)-bleeding risk score for patients with atrial fibrillation: a derivation and validation study. Lancet. 2016;387(10035):2302-11. 7. Mentz RJ, Newby LK, Neely B, Lucas JE, Pokorney SD, Rao MP, et al. Assessment of Administrative Data to Identify Acute Myocardial Infarction in Electronic Health Records. J Am Coll Cardiol. 2016;67(20):2441-2. 8. Man-Son-Hing M, Nichol G, Lau A, Laupacis A. Choosing antithrombotic therapy for elderly patients with atrial fibrillation who are at risk for falls. Arch Intern Med. 1999;159(7):677-85. 9. Bahit MC, Lopes RD, Wojdyla DM, Held C, Hanna M, Vinereanu D, et al. Non-major bleeding with apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. Heart. 2016 Oct 24. pii: heartjnl-2016-309901. 10. Flaker GC, Eikelboom JW, Shestakovska O, Connolly SJ, Kaatz S, Budaj A, et al. Bleeding during treatment with aspirin versus apixaban in patients with atrial fibrillation unsuitable for warfarin: the apixaban versus acetylsalicylic acid to prevent stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment (AVERROES) trial. Stroke. 2012;43(12):3291-7. 11. Lopes RD. Presentado en AHA 2015. Datos aún no publicados. 12. Halvorsen S, Atar D, Yang H, De Caterina R, Erol C, Garcia D, et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to age for stroke prevention in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J. 2014;35(28):1864-72. 13. Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, Becker RC, Halperin JL, Nessel CC, et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J. 2011;32(19):2387-94. 14. Avezum A, Lopes RD, Schulte PJ, Lanas F, Hanna M, Pais P, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation and valvular heart disease: findings from the ARISTOTLE study. Eur Heart J 2013;34 Suppl 1. 809. 15. Diener HC, Eikelboom J, Granger CB, Hacke W. The king is dead (warfarin): direct thrombin and factor Xa inhibitors: the next Diadochian War? Int J Stroke. 2012;7(2):139-41. 16. Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, Henault LE, Regan S. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation. 2007;115(21):2689-96.
