Congreso ATS – Desarrollando opciones biológicas para pacientes con asma severa e inflamación eosinofílica
Reunión Anual de la Sociedad Americana Toráxica, realizada en la ciudad de San Diego, Estados Unidos, donde la innovación se encuentra con las necesidades: debate sobre el futuro de la medicina respiratoria.
Para analizar las necesidades no atendidas en el asma se debe observar la demografía. En Estados Unidos la prevalencia del asma se encuentra en torno 7% y dependiendo del país, el asma moderada alcanza alrededor de 30%, incluso el asma leve tiene una prevalencia de 25%, lo que sugiere que hay una necesidad no satisfecha.
Se analizó el caso clínico de un hombre de 50 años, IMC de 20.0 Kg/ m2, asma severa no controlada, VEF1 previo al broncodilatador entre 40% y 90%, con una respuesta positiva al broncodilatador. Tuvo 2 a 6 exacerbaciones el año anterior. El paciente tenía un conteo eosinofílico de 300 pero bajos niveles de IgE y altos niveles de periostina. La terapia actual incluye altas dosis de corticosteroides más un beta-adrenérgico de acción prolongada. La mayoría de los médicos se decidiría por un anticuerpo monoclonal anti-IL-5R.
La definición de asma severa, dependiendo si la enfermedad está controlada o no, incluye un mal control de los síntomas, frecuentes exacerbaciones severas, exacerbaciones serias –al menos una hospitalización– y una profunda limitación del flujo respiratorio.
El conteo de eosinófilos está presente en 40% a 50% de los pacientes asmáticos y la evidencia actual sugiere que una reducción de las exacerbaciones se observa después de una disminución de los eosinófilos. Il-5, una citocina reguladora de eosinófilos, promueve su diferenciación, sobrevivencia y activación. IL-5, la única citocina que activa la alta afinidad del receptor de IL-5, se une a una subunidad que realiza una transducción de señales intracelulares. Otras citocinas menos importantes interactúan con los eosinófilos (IL-3 e IL-13).
Existen productos de investigación que atacan a los eosinófilos a través de IL-5. Mepolizumab, reslizumab y benralizumab atacan la vía de IL-5; tralokinumab ataca a IL-13 y dupilumab a IL-4.
Un estudio evaluó a reslizumab en pacientes con asma mal controlada, fue un estudio corto de 15 semanas. Los pacientes fueron aleatorizados a reslizumab o placebo y alrededor de 50 pacientes completaron las visitas programadas con una base de datos de población ITT versus placebo. Estos pacientes podían utilizar corticoides orales, el criterio primario de valoración fue una medición de calidad de vida además de la demostración de que los eosinofilos habían sido reducidos.
Los resultados muestran que en el asma mal controlada reslizumab mejoró el puntaje del ACQ y el VEF1 en el estudio de 15 semanas, pero no hubo cambios en las exacerbaciones.
En el estudio DREAM se evaluó mepolizumab. La edad media de los participantes fue de 45 años, el VEF1 previo al broncodilatador era bajo y todos habían tenido más de 3 exacerbaciones, era una población no controlada de alto riesgo.
El estudio planteó el concepto de que mientras más eosinófilos tuviera el paciente, más posibilidades de sufrir exacerbaciones tenía, y si se reducía el número de eosinófilos también disminuiría el número de exacerbaciones. En el estudio se observó que con todas las dosis (75, 250 y 750 mg) hubo una reducción marcada de las exacerbaciones, aunque no hubo una respuesta relacionada con la dosis. Cuando se comparó el número de exacerbaciones –2, 3 y 4- en el grupo placebo y en el que recibió mepolizumab, los pacientes que tenían más exacerbaciones eran los que tenían el número más alto de eosinófilos, con una caída marcada con el fármaco.
El estudio también observó la media de eosinófilos en esputo y en sangre y se apreció que con todas las dosis, el conteo de eosinófilos periféricos disminuía. Al parecer hubo una respuesta relacionada con la dosis, la dosis más alta logró una mayor disminución de eosinófilos en comparación con las otras dosis.
Reslizumab y mepolizumab están dirigidos a IL-5 circulante, mientras que benralizumab ataca al receptor lo que lleva a las células del sistema inmunológico a atacar a los eosinófilos.
Otro estudio observó diferentes dosis de benralizumab subcutáneo vs placebo en pacientes con asma eosinofílica no controlada. Fue un estudio de 52 semanas donde la primera dosis fue seguida de una dosis mensual y posteriormente aumentó el lapso entre las dosis.
El criterio primario de valoración fue la tasa de exacerbación aguda en los pacientes eosinofílicos, que se definía como el aumento de los síntomas con necesidad de corticosteroides sistémicos. Los criterios secundarios de valoración fueron VEF1, ACQ-6. 609 pacientes fueron aleatorizados, sin diferencias demográficas ni en las características basales. Las exacerbaciones eran bajas, pero los pacientes estaban muy afectados por la enfermedad.
Los datos de los grupos eosinofílicos y no eosinofílicos mostraron tendencias que no fueron significativas cuando se evaluaron los totales, pero si se estratificaba por nivel de eosinófilos, se apreció una importante disminución de las exacerbaciones a medida que aumentaba el conteo de eosinófilos periféricos, por tanto, es un factor predictivo de éxito: mientras más altos sean los eosinófilos, mayores son los beneficios. También se observaron mejoras marcadas en el VEF1 según la cantidad de eosinófilos periféricos.
Los puntajes del ACQ-6 mejoraron significativamente con todos los rangos de dosis usados en comparación con placebo, pero no hubo cambios cuando se compararon dosis individuales. Cuando los pacientes recibieron benralizumab mejoraron su calidad de vida, algo muy importante para la adherencia al tratamiento.
Con estos datos se concluye que los eosinófilos, un biomarcador periférico, puede ser una herramienta muy útil y que IL-5 cumple un papel en la fisiopatología del asma y representa un blanco para el desarrollo de medicamentos. Nuevas moléculas se enfocan en dos: el receptor IL-5 y el ligando IL-5.
Benralizumab redujo las exacerbaciones y mejoró el VEF1 y los puntajes ACQ- 6 vs placebo en pacientes eosinofílicos. La eficacia mejora a medida que el conteo de eosinófilos en sangre aumenta. En este estudio se observó que la eosinofilia y el asma no controlada identifican a pacientes específicos que pueden responder a terapias anti-IL-5, particularmente la terapia contra el receptor de IL-5.
