Congreso ATS – La evolución desde el enfoque clínico al molecular: centrándose en la inflamación conducida por IL-13 en el asma
En la Reunión Anual de la Sociedad Americana Toráxica, realizada en San Diego, Estados Unidos, se expuso donde la innovación se encuentra con las necesidades: debate sobre el futuro de la medicina respiratoria.
En la última versión de las guías de GINA se captura el manejo de la enfermedad estable. El médico comienza con el diagnóstico, luego debe evaluar el control y riesgos futuros. Después debe decidir con qué tratamiento comenzar, luego volver a evaluar y ajustar el tratamiento y optimizar la terapia para el paciente. La mayoría de los pacientes pueden estar controlados con corticosteroides inhalados. Cuando la situación se vuelve más problemática, en el asma moderada a severa, existe un control cada vez más deficiente, las opciones de tratamiento se vuelven más desafiantes.
Cuando se piensa en nuevos enfoques para el asma, se divide la enfermedad en diferentes ámbitos. Por una parte están los síntomas que informa el paciente –indicando momentos en que empeoran y se producen exacerbaciones-, la fisiología del paciente –la obstrucción del flujo de aire y la hiperreactividad de las vías respiratorias- y además se encuentra la patología oculta la inflamación crónica y los cambios en la remodelación. Aunque el asma es una enfermedad heterogénea, la inflamación es dirigida por citocinas Th2 ocultas.
Dentro de las citocinas Th2, la interleucina IL-13 es una de las más importantes, fue descrita en los años 90 y es principalmente producida por células Th2, pero también por otras células inflamatorias como los eosinófilos. Tiene un efecto en muchas células inflamatorias, promueve la producción de IgE, la activación de los eosinófilos, también tiene efectos en células estructurales, afecta el epitelio, promueve la hiperplasia de las células caliciformes, la hiperproducción de mucosidad, promueve la hiperreactidad de las vías respiratorias a través del esputo y también promueve la fibrosis.
Lo ideal sería intentar inhibir a IL-13 específicamente, lo que podría hacerse con una terapia de anticuerpo monoclonal, tralokinumab es un anticuerpo que neutraliza a IL-13; al mismo tiempo sería útil disponer de biomarcadores para evaluar la reactividad, esto puede hacerse fisiológicamente observando la reversibilidad con broncodilatador. Se sabe que IL-13 modula la reactividad de las vías respiratorias, pero también se puede hacer en forma biológica midiendo biomarcadores en la sangre como la periostina y la DPP-4, que son mediadores liberados por el epitelio en respuesta a la activación de IL-13 y pueden ser medidos en la sangre.
Tralokinumab fue probado en un estudio fase IIa en 3 dosis (150 mg, 300 mg y 600 mg) y en un grupo combinado. El estudio mostró beneficios en los porcentajes de VEF1, con una mejor respuesta con el uso de la dosis más elevada, en el grupo combinado no hubo cambios estadísticamente significativos. En el estudio también se analizó el sobrenadante del esputo en un subgrupo de pacientes. Cuando se dicotomiza la concentración de IL-13 en el esputo, es posible observar la respuesta en el VEF1 usando un valor límite de 10 pg•mL en el sobrenadante, donde la mayor respuesta en cuanto a función pulmonar se producía en los pacientes con un nivel elevado de IL-13 en el esputo.
En otro análisis se estudió a otro anticuerpo monoclonal anti-IL-13 (lebrikizumab) en referencia al biomarcador periostina, y mostró mejorías en la función pulmonar, las cuales estaban más marcadas en los pacientes con altos niveles de periostina vs aquellos con bajos niveles de periostina.
Un estudio fase IIb evaluó a los pacientes con una sola dosis de tralokinumab 300 mg o placebo, luego los pacientes pasaron por un período de preinclusión y después comenzaron a recibir tralokinumab cada 2 o cada 4 semanas. Todos los individuos fueron estabilizados con una combinación de salmeterol y priopionato de fluticasona 500 mg. Los pacientes tuvieron un seguimiento de 50 semanas con un período de lavado hasta las 72 semanas.
Los criterios de inclusión fueron pacientes entre 18 y 75 años, no fumadores, con un diagnóstico de asma de más de 1 año previo a la selección, esto era respaldado objetivamente con evidencia de obstrucción de las vías respiratorias, reversibilidad con broncodilatador o hiperreactividad de las vías respiratorias. Los pacientes debían mantener una dosis alta de corticosteroides inhalados en combinación con un LABA durante al menos 30 días antes de la primera visita. Debían tener evidencia de más de 2 y menos de 6 exacerbaciones el año anterior, una función pulmonar deficiente con un VEF1 pre broncodilatador entre 40% y 80% y debían demostrar que sufrían constantemente de síntomas medidos por el cuestionario de control del asma, con un puntaje mayor o igual a 1.5.
El criterio primario de valoración fue la exacerbación, cuya definición era la necesidad de altas dosis de corticosteroides sistémicos por 3 o más días consecutivos junto con un gran aumento de los síntomas. Los criterios secundarios de valoración eran los cambios en el VEF1, cambios es el ACQ-6, cambios en el puntaje AQLQ(S) y mediciones de seguridad y tolerabilidad.
La demografía y las características basales de los pacientes mostraron una división entre los que recibieron placebo y los que recibieron el tratamiento activo. Los pacientes se agruparon según edad, género, función pulmonar al inicio, el control del asma, el estado de salud y la intensidad y frecuencia de las exacerbaciones el año anterior.
En los individuos tratados con tralokinumab cada 2 semanas se observó una leve disminución en la tasa de exacerbaciones agudas, lo que no ocurrió con los pacientes con el régimen cada 4 semanas. Hubo gran mejora en la función pulmonar en cuanto al VEF1 en los pacientes tratados cada 2 semanas, pero hubo un cambio mínimo en el ACQ-6 y en el estado de salud.
Si se observan las tasas de exacerbaciones agudas en pacientes con periostina alta o baja, DPP-4 alta o baja, y en los que muestran reversibilidad, se pueden conocer los cambios producidos con el fármaco. Los resultados están a favor de tralokinumab vs placebo, observándose una tendencia a una mayor reducción de las exacerbaciones agudas vs placebo en los pacientes con biomarcadores positivos y reversibilidad.
En los pacientes que presentan reversibilidad con broncodilatador se observa una mayor separación del grupo con tralokinumab cada 2 semanas, con 67% de reducción en la frecuencia de exacerbaciones en el grupo con periostina alta y 57% de reducción en el grupo con DPP-4 alta. Se debe reconocer que no son cifras muy elevadas ya que se trata de un análisis post-hoc, pero se comienza a vislumbrar que cuando se aplica un enfoque más preciso se aprecian mayores diferencias entre placebo y la intervención.
En cuanto a los criterios secundarios de valoración, como los cambios en la función pulmonar, se observan diferencias entre los grupos con periostina y DPP-4 altas vs bajas. El puntaje del ACQ-6 también muestra separaciones en los pacientes con periostina y DPP-4 altas vs bajas.
En lo referente a seguridad y tolerabilidad, no se observaron diferencias en reacciones adversas severas, hubo dos muertes pero no se relacionaron con el estudio.
IL-13 representa un blanco legítimo para el desarrollo de fármacos, se ha observado que los pacientes más beneficiados son los que utilizan el fármaco cada dos semanas y estos beneficios se observan en la función pulmonar y el control del asma, especialmente en pacientes con periostina y DPP-4 altas. La periostina sérica es un biomarcador prometedor para las vías de activación de IL-13, mientras que la DPP-4 es un nuevo y prometedor biomarcador para tralokinumab, que además tiene un perfil de seguridad aceptable. Estos datos fase II son alentadores y sientan las bases para un desarrollo clínico futuro.
