Congreso CAN – La importancia de la calidad de los polímeros en el tratamiento de la hiperfosfatemia
En la ciudad de Buenos Aires, Argentina, se realizó la versión XVII del Congreso Argentino de Nefrología. En esta jornada se discutió: Estrategias terapéuticas en el control del fósforo en la enfermedad renal crónica.
Sevelamer es un polímero no absorbible que atrapa fosfato y se utiliza en el tratamiento de la hiperfosfatemia en pacientes con enfermedad renal crónica.
La molécula consiste en una polialilamina hidroclorhídrica que al entrecruzarse con la epiclorhidrina forma una estructura tridimensional con sitios para que se una el fosfato. Es decir, que estructuralmente pasa de ser un polímero lineal a un polímero entrecruzado.
El entrecruzamiento ocurre con el enlace lineal de un polímero y la epiclorhidrina para formar un gel funcional en el que una partícula es esencialmente una molécula.
Las características químicas de sevelamer muestran que es una molécula de síntesis química con alto peso molecular. Esto último, sumado a su naturaleza amorfa y a su insolubilidad, torna dificultosa la caracterización farmacológica de sevelamer.
Sevelamer actúa localmente en el intestino, siendo excretado en su totalidad por las heces.
La estructura cuaternaria de sevelamer determina una configuración espacial que en última instancia es responsable de la actividad biológica de este agente.
El mecanismo de acción muestra que el fósforo se liga al sevelamer y es transportado conjuntamente con el sevelamer y ácidos biliares a la luz intestinal ya que, como ya se mencionó, el sevelamer no es absorbido.
El mecanismo de acción de sevelamer se diferencia del mecanismo de los quelantes de base cálcica o metal, ya que estos últimos después de haber ligado el fósforo son absorbidos en el tubo intestinal pasando a la circulación sanguínea.
Los aspectos de sevelamer relacionados con la calidad que requieren ser verificados en productos farmacéuticos de múltiples fuentes son:
• Entrecruzamiento e índice de hinchamiento.
• Impurezas provenientes de la síntesis.
• Tipo de recubrimiento de la tableta.
• Tamaño de la tableta.
• Otras características de la tableta.
Respecto al entrecruzamiento se puede mencionar que el desempeño de sevelamer como quelante de fosfatos dependerá de la forma en que se realice la reacción de entrecruzamiento químico entre la polialilamina y la epiclorhidrina durante la fabricación.
La eficiencia de la combinación entre estos dos agentes controla la calidad del “entrecruzamiento” del polímero que resulta de este proceso.
Si esta combinación no fuese eficiente se podría producir un microgel dentro de un macrogel con la subsiguiente aparición de un hidrogel heterogéneo y una distribución no homogénea del entrecruzamiento.
La reacción de entrecruzamiento puede generar 3 productos diferentes, a saber:
• Uno con “buena eficacia” de entrecruzamiento.
• Otro con entrecruzamiento “ineficaz”.
• El tercero, con entrecruzamiento “parcialmente eficaz”.
Las condiciones de la reacción de entrecruzamiento, tales como: la concentración, la temperatura, el pH, el grado de agitación y la fuerza iónica, determinan la proporción y extensión en que se formarán los productos con los diferentes grados de eficacia.
La manera en la cual estas condiciones de la reacción de entrecruzamiento impactan sobre la naturaleza de sevelamer puede no ser fácilmente medible a través de los métodos comunes que se aplican a las moléculas pequeñas.
El índice de hinchamiento mide la cantidad de solución estándar que es absorbida por un polímero bajo condiciones controladas.
Este índice es una medida indirecta de la calidad del entrecruzamiento.
Los factores que pueden afectar al índice de hinchamiento son: i) temperatura; ii) tiempo; iii) concentración; iv) fuerza iónica; v) presencia de codisolventes o emulsionantes; vi) micro-mezcla; vii) macro-mezcla; viii) las condiciones bajo las cuales se formó el polímero.
Por otra parte, los polímeros tienden a tener memoria, por lo cual, en idénticas condiciones van a adoptar nuevamente el volumen que ocupaban al momento de su formación.
De esto último se desprende que el índice de hinchamiento se relaciona estrechamente con las condiciones de síntesis que son reflejadas en la calidad del entrecruzamiento.
Por último, a mayor variabilidad del índice de hinchamiento habrá mayor potencial para alterar el perfil de eficacia y de seguridad de sevelamer.
Las impurezas de la síntesis corresponden a las impurezas que se forman durante el proceso de fabricación, o por degradación, a saber:
• Oligómeros solubles de bajo peso molecular, tipo poliaminas, que son farmacológicamente activos y producen toxicidad sistémica al absorberse (citotoxicidad).
Su concentración en el producto se debe mantener por debajo del 0.2%
• Epiclorhidrina residual con genotoxicidad demostrada.
La Agencia Europea de Medicamentos recomienda mantener en el producto concentraciones por debajo de 0.3 ppm.
• Alilamina, que posee toxicidad vascular y cardíaca demostrada. En el producto se deben mantener concentraciones por debajo de 10 ppm.
Todas estas impurezas deben ser removidas y los productos finales tienen que cumplir con los límites señalados internacionalmente para garantizar la seguridad.
En consecuencia, surge el interrogante sobre si:
¿La determinación de los niveles de impurezas, como factor de seguridad, debería ser un requisito para todos los productos farmacéuticos multiorigen?
Respecto al tamaño de la partícula se puede mencionar que para evitar la absorción de la partícula de sevelamer en el tracto gastrointestinal se requiere:
• Reducir el diámetro de las partículas durante la fabricación al rango de 25 – 65 micrómetro.
• Que el tamaño de la distribución de las partículas secas esté especificado de tal manera que más del 99% de las mismas posea un tamaño mayor de 3 micrómetro.
Las partículas con un tamaño menor de 3 micrómetro pueden ser absorbidas o inhaladas (en el caso de polvos). Además, los altos niveles de partículas pequeñas impiden la desintegración de la tableta en el tracto gastrointestinal y conllevan la formación de un gel hidratado no homogéneo, lo cual produce una disminución de la efectividad clínica del producto a través de dificultar el contacto adecuado con el grupo fosfato.
En el recubrimiento del comprimido el tipo de excipiente utilizado para la cubierta (celulosa microcristalina) debe ser adecuadamente seleccionado para proteger el comprimido durante su vida útil, garantizar su desintegración en menos de 15 minutos luego de la ingesta de sevelamer con los alimentos y mejorar las propiedades del manejo del mismo (más fácil de deglutir).
Respecto a los aspectos reguladores es importante mencionar que todas las agencias reguladoras deben ser estrictas en la exigencia de las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP). Estas constituyen un sistema establecido para asegurar que los productos se fabriquen siguiendo un proceso consistente que cuente con los controles a adecuados para cumplir con los estándares de calidad.
Este sistema está diseñado para minimizar los riesgos involucrados en la producción de fármacos.
Los principales riesgos son: i) contaminación de los productos; ii) envase o rótulo incorrecto del producto; y iii) ingrediente activo excesivo o insuficiente.
Las GMP cubren todos los aspectos de producción, es decir: materia prima, equipo, entrenamiento e higiene del personal, procedimientos debidamente descritos, etc.
Por último, debe haber sistemas establecidos que permitan documentar que los procedimientos se realizan correctamente para cada paso de la manufactura.
Para los productos de síntesis química con absorción sistémica que no sean innovadores la tendencia para la obtención de la autorización de comercialización —en países de estándares altos y en algunos países de América latina— exige la realización de estudios fármacos cinéticos que demuestren bioequivalencia y basados en la evaluación de biodisponibilidad.
Esto implica la determinación del área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (Cmax) en diferentes fluidos biológicos (usualmente en plasma) y la comparación de los resultados de estos parámetros para el producto de prueba vs. el producto de referencia.
La bioequivalencia es un parámetro de control biológico de calidad (formulación) aplicable a moléculas que se absorben.
Ahora bien, ¿se pueden aplicar estos requisitos a una molécula como sevelamer?
Sevelamer es un polímero no absorbible que ejerce su efecto quelante de fósforo localmente en el intestino. Estas características no permiten demostrar intercambiabilidad entre 2 formulaciones que contengan sevelamer a partir del estudio clásico de bioequivalencia, ya que la biodisponibilidad es definida como la cantidad de fármaco que alcanza la circulación sistémica y la velocidad con la cual llega a la misma.
La FDA exige la presentación de estudios in vitro para poder evaluar la bioequivalencia del carbonato de sevelamer. Principalmente exige 2 estudios: uno de unión en equilibrio in vitro y otro de cinética de unión in vitro.
Esta entidad reguladora considera que el estudio de unión en equilibrio es el ensayo de bioequivalencia pivote para este producto no absorbible.
Es importante mencionar que, a pesar de que la FDA utiliza el término “bioequivalencia”, el estudio se realiza in vitro y no se miden concentraciones plasmáticas, por lo que no pueden evaluarse la AUC y la Cmax, tal como en los estudios tradicionales para poder establecer la intercambiabilidad entre 2 productos.
La limitación de exigir, como requisito, estudios in vitro como única evidencia de intercambiabilidad fue señalada por Yang, et al. al comparar 2 productos de prueba vs. el producto de referencia que encontraron que el intervalo de confianza para la relación de k2 (prueba/ referencia) se ubicó en el rango de 80%–125%, independientemente del pH estudiado; sin embargo, esos autores encontraron una variación del 54%–144% para k1.
Además, las pruebas in vitro podrían ser insuficientes para predecir ciertas características del producto, tal como el índice de hinchamiento, el cual puede ser incontrolable; y no permitiría establecer la seguridad y la eficacia del producto.
Adicionalmente, el mecanismo de acción de sevelamer está sujeto a muchos factores del ambiente intestinal, tales como pH, presencia de iones inorgánicos (Na+, Ca++, Mg++, Cl-, HCO3-) interacción del fósforo con las aminas, la temperatura y el tamaño de la partícula.
Por otra parte, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para las aplicaciones genéricas o híbridas descritas en el artículo 10 (3) de la Directiva 2001/83/EC indica que los resultados apropiados de estudios preclínicos y clínicos serán necesarios en las siguientes circunstancias:
• Cuando la estricta definición de “producto genérico” no sea cumplida.
• Cuando los estudios de biodisponibilidad no puedan ser utilizados para demostrar bioequivalencia.
Por esto, para las moléculas del tipo de sevelamer la EMA requiere la presentación de un ensayo clínico con no menos de 60–80 pacientes en los que se evalúe en un diseño cruzado no sólo la eficacia sino también la seguridad del “producto genérico” comparado con el producto de referencia.
Por otra parte, la OMS recomienda la utilización del término “producto farmacéutico multiorigen” para referirse a los equivalentes farmacéuticos o a las alternativas farmacéuticas que puedan, o no, ser equivalentes terapéuticos.
Los “productos farmacéuticos multiorigen” que sean equivalentes terapéuticos son intercambiables. Se recomienda utilizar este término en reemplazo del término “genérico”. Para la OMS los métodos adecuados para evaluar la equivalencia son:
• El estudio fármaco cinético comparativo en humanos donde las concentraciones del principio activo se midan como una función del tiempo en sangre, plasma u orina. De esta forma se podrán determinar los valores de AUC y de Cmax.
• Los estudios fármaco dinámicos comparativos en humanos.
• Los ensayos clínicos comparativos.
• Los ensayos comparativos in vitro.
Dada la naturaleza no absorbible de sevelamer, y según lo planteado por la OMS para los productos farmacéuticos multiorigen, se recomienda realizar ensayos clínicos comparativos, además de los estudios in vitro, para determinar si los productos farmacéuticos multiorigen pueden demostrar su equivalencia al sevelamer.
Por último, en América latina no existe un marco regulador específico para los productos farmacéuticos multifuente, tal como sevelamer; a diferencia de la FDA y de la EMA, que sí cuentan con requisitos específicos para la autorización de comercialización de este tipo de moléculas.
Dada la naturaleza de sevelamer y a su proceso de fabricación —que exige el control de diversas variables— además de los estudios planteados por la FDA, la EMA y la OMS se requiere la determinación del tamaño de las partículas y de las impurezas, tales como residuos de epiclorhidrina, alilamina y oligómeros.
Por último, dado que sevelamer no es absorbido sus principales efectos adversos ocurren en el tracto gastrointestinal (náuseas, dispepsia, diarrea) por lo que, en forma adicional, los requisitos para la autorización de su comercialización deberían incluir un plan de fármaco vigilancia y un plan de manejo de riesgos orientado a minimizar el impacto de los efectos adversos.
