Congreso CAN – Sevelamer: Control del fósforo y otros beneficios en la enfermedad renal crónica (ERC)
En la ciudad de Buenos Aires, Argentina, se realizó la reunión del Congreso Argentino de Nefrología (CAN), en donde se discutió las diferentes estrategias terapéuticas para el control del fósforo en la enfermedad renal crónica.
El envejecimiento prematuro es un proceso asociado con: i) acumulación progresiva de los cambios deletéreos en el transcurso del tiempo; ii) afectación de las funciones fisiológicas; iii) incremento en el riesgo de enfermedad y mortalidad.
La prevalencia de la ERC ya alcanzó proporciones epidémicas, y en la actualidad aproximadamente el 10% de la población muestra signos de una función renal disminuida. Los pacientes con ERC presentan un riesgo incrementado de muerte prematura, principalmente debido a un alto riesgo de enfermedad cardiovascular e infecciones, lo cual frecuentemente ocurre en combinación con una pérdida calórica-proteica.
La enfermedad renal crónica avanzada se caracteriza por muchos hallazgos presentes en el envejecimiento, tales como: aterosclerosis, osteoporosis, sarcopenia, estrés oxidativo, inflamación, pobre cicatrización de las heridas, resistencia insulínica, infertilidad, hipogonadismo, atrofia de la piel, disfunción cognitiva, depresión y fragilidad; por lo cual la ERC puede ser vista como un síndrome de envejecimiento prematuro.
Se han propuesto más de 300 teorías para explicar el envejecimiento, una es la teoría del telómero que postula una limitación en la capacidad de replicación después de un cierto número de divisiones celulares.
El desgaste telomérico está asociado con inflamación, niveles bajos de fetuina-A y alta mortalidad en pacientes en hemodiálisis.
El trabajo de Carrero JJ, et al (J Intern Med 2008) demostró que la edad y el género masculino fueron contribuyentes importantes para la reducción de la longitud de los telómeros en pacientes con ERC, posiblemente a través de una inflamación persistente.
La longitud reducida de los telómeros también contribuye al riesgo de mortalidad de estos pacientes a través de vías que involucran los niveles circulantes de fetuina- A.
Las curvas ROC (Receiver Operating Characteristic) identificaron una longitud telomérica menor que 6.28 kb como un buen predictor de mortalidad.
Por último, la longitud reducida de los telómeros estuvo asociada con un incremento en la mortalidad, independientemente de la edad, género e inflamación (razón de probabilidad 41.6, p menor que 0.0001) pero dependiente de los niveles de fetuina-A.
En los pacientes con ERC se encuentra alta prevalencia de calcificación vascular prematura. Muchos factores de riesgo, tanto tradicional como no tradicional, contribuyen a la calcificación vascular entre los pacientes en hemodiálisis de mantenimiento.
Todavía no está claro si la calcificación de las arterias coronarias contribuye a un riesgo de mortalidad más alto e independiente de los factores de riesgo conocidos.
El trabajo de Shantouf RS, et al (Am. J. Nephrol 2010) examinó la supervivencia durante 6 años (octubre de 2001- septiembre de 2007) de 166 pacientes en hemodiálisis de mantenimiento (media de edad 53 más menos 13 años) con scores CAC (calcificación de arterias coronarias) basales.
Los pacientes fueron agrupados en 4 grupos CAC, a saber: a) 0; b) 1 – 100; c) 101 – 400 y d) mayor que 400. Los grupos 101 – 400 y mayor que 400 se asociaron con un significativamente mayor riesgo ajustado de mortalidad que el grupo CAC 0, con HR de 8.5 (IC 95%: 1.1 – 48.1; p es igual a 0.02) y de 13.3 (IC 95%: 1.3 – 65.1; p es igual a 0.01), respectivamente, en forma independiente de la demografía, comorbilidades, lípidos y otros riesgos cardiovasculares, marcadores sustitutos de enfermedad ósea, marcadores nutricionales e inflamatorios y dosis de diálisis.
El CAC total (HR: 6.7 [IC 95%: 1.1 – 21.5] p es igual a 0.03) seguido de la presencia de CAC en la coronaria izquierda (HR: 4.6 [IC 95%: 2.2 – 9.8] p es igual a 0.001) y en la arteria descendente anterior izquierda (HR: 4.3 [IC 95%: 2.1 – 14.2] p es igual a 0.001) fueron robustos predictores independientes de mortalidad aun después de ajustar por los covariados mencionados.
Ahora bien; existen múltiples causas de calcificación vascular en la enfermedad renal crónica, las principales son:
• Hiperleptinemia.
• Neuropatía autonómica.
• Diabetes mellitus.
• Dislipidemia:
– reducción de los niveles del col-HDL
• Medicaciones:
– warfarina;
– quelantes de fosfatos que contengan calcio.
• Edad avanzada.
• Inflamación:
– reducción de la fetuina-A;
– incremento del TNF-alfa;
– incremento de la osteoprotegerina.
• Calidad de la diálisis.
• Factores genéticos.
• TNF-alfa genotipo 22.
• ECA genotipo I/D:
– polimorfismo de fetuina.
• Enfermedad ósea adinámica:
– disminución de la PTH.
• Pobre control Ca x PO4.
La sorprendente historia del fósforo muestra que fue el decimotercer elemento en ser descubierto.
Además, el fósforo fue primeramente utilizado como tratamiento médico en el siglo XVII, probablemente matando más personas que las que curó.
Dentro de las más de 300 hipótesis que intentan explicar el proceso de envejecimiento se encuentra la teoría de la retención de fosfatos.
Esta es una nueva hipótesis basada en el hallazgo de que la restricción dietaria de fosfato atenúa las características del envejecimiento en ratones que carezcan de una proteína denominada Klotho.
El trabajo de Block GA, et al (J Am Soc Nephrol 2004) investigó las asociaciones entre los trastornos del metabolismo mineral, la mortalidad y la morbilidad en pacientes en hemodiálisis con un análisis de datos correspondientes a 40.538 pacientes hemodializados que, al menos, tuvieron una determinación de fósforo y calcio sérico durante los últimos 3 meses de 1997.
Después de ajustar por variables de laboratorio y de caso se encontró que las concentraciones de fósforo sérico mayores a 5 mg/dl estuvieron asociadas con un riesgo relativo de mortalidad incrementado (RR de 1.07; 1.25; 1.43; 1.67 y 2.02 para niveles de fósforo sérico de 5.0 a 6.0; 6.0 a 7.0; 7.0 a 8.0; 8.0 a 9.0 y es mayor o igual que 9.0 mg/dl, respectivamente).
Las altas concentraciones séricas ajustadas de calcio también estuvieron asociadas con un riesgo incrementado de mortalidad, aun cuando fueron examinadas dentro de rangos angostos de fósforo sérico.
El hiperparatiroidismo moderado a severo (concentración de PTH mayor o igual que 600 pg/ml) estuvo asociado con un incremento en el riesgo relativo de muerte, pero no lo estuvieron los aumentos más modestos en los niveles de PTH.
Cuando se examinó en forma colectiva, la proporción de riesgo atribuible para la población de los trastornos del metabolismo mineral fue del 17.5% debido principalmente a la alta prevalencia de hiperfosfatemia.
Los trastornos del metabolismo mineral están independientemente asociados con mortalidad y morbilidad asociada con enfermedad cardiovascular y fracturas en pacientes en hemodiálisis.
La hiperfosfatemia es altamente prevalente entre pacientes con enfermedad renal terminal y está asociada con un incremento en el riesgo de mortalidad en pacientes en hemodiálisis.
En el trabajo de Ganesh SK, et al. (J Am Soc Nephrol 2001) se utilizaron datos de 2 muestras aleatorias nacionales de pacientes en hemodiálisis (n es igual a 12.833) para testear la hipótesis de que un nivel sérico elevado de PO4 contribuye principalmente a las causas cardíacas de mortalidad.
Durante un período de 2 años el RR específico de causa de muerte para pacientes fue analizado en forma separada para varias categorías de causas de mortalidad, que incluyeron: enfermedad coronaria, muerte súbita y otras causas cardíacas, enfermedad cerebrovascular e infección.
Se observó un riesgo más alto de mortalidad en el grupo de pacientes con PO4 elevado (mayor que 6.5 mg/dl) en comparación con el grupo con PO4 más bajo (es menor o igual que 6.5 mg/ dl) para la mortalidad resultante de enfermedad coronaria (RR: 1.41; p menor que 0.0005), muerte súbita (RR: 1.20; p menor que 0.01), infección (RR: 1.20; p menor que 0.05) y causas no conocidas (RR: 1.25; p menor que 0.05).
Los pacientes pertenecientes al grupo con niveles de PO4más alto también presentaron un RR aumentado, aunque no significativo, para mortalidad por otras causas cardíacas y cerebrovasculares.
El RR de muerte súbita estuvo robustamente asociado con un producto Ca x PO4 elevado (RR: 1.07 por cada 10 mg/dl; p menor que 0.005) y para niveles séricos de hormona paratiroides superiores a 495 pg/ml (RR: 1.25; p menor que 0.05).
En este estudio se identificaron relaciones robustas entre niveles séricos de PO4 elevados, producto Ca x PO4 y hormona paratiroidea y causas cardíacas de mortalidad en pacientes en hemodiálisis, especialmente las muertes resultantes de enfermedad coronaria y muerte súbita.
En un estudio de cohorte basado en la comunidad en el cual se evaluaron 3015 adultos jóvenes sanos se observó asociación entre los niveles séricos de fósforo y los niveles de calcio en arterias coronarias.
Por otra parte, en el trabajo de Six I, et al. (Cardiovasc Res 2012) se investigaron los efectos de una carga de fosfato y del quelante de fosfato, sevelamer, sobre la función vascular en ratones C57/BL6 con y sin enfermedad renal crónica.
Este estudio demostró que los cambios en las concentraciones extracelulares de fósforo pudieron modular directamente la función vascular y, por lo tanto, modular la respuesta del músculo liso vascular a los estímulos fisiológicos o patológicos en los ratones normales y con enfermedad renal crónica.
Los resultados de estudios de manipulación genética han provisto evidencia in vivo de que la toxicidad por fosfato acelera el proceso de envejecimiento y sugieren un nuevo rol del fosfato en el deterioro de los mamíferos. Klotho es un gen putativo supresor de envejecimiento que codifica un correceptor de un solo paso transmembrana que constituye el receptor FGF específico para FGF 23.
Klotho se expresa en múltiples órganos endocrinos, pero también en los túbulos contorneados distales renales y en las células paratiroides mediando el rol de FGF-23 en el control de fosfato y calcio óseo-renal-paratiroideo.
Los ratones Klotho -/- presentan envejecimiento prematuro y fenotipos similares de trastornos óseos y minerales asociados con la enfermedad renal crónica mediados por hiperfosfatemia y remediados por intervenciones que reducen el fosfato.
En ratones, la disminución de la expresión de Klotho es el marcador más temprano de enfermedad renal crónica y el iniciador de los trastornos óseos y minerales asociados con la enfermedad renal crónica.
En consecuencia, surge el interrogante sobre si la reducción de la carga de fosfato retarda el envejecimiento.
Mediante investigación científica se ha demostrado que la progresión del envejecimiento en ratones mutantes para Klotho puede ser modificada por el fósforo y en zinc dietario.
El trabajo de Tso-Hsiao Chen, et al. demostró que la proteína Klotho secretada restableció la retención de fosfato y suprimió el envejecimiento acelerado en ratones mutantes para Klotho.
La formación de partículas de calciproteina conteniendo fetuina-A puede facilitar el clearance de nanocristales de fosfato cálcico desde el fluido extracelular.
Estos cristales pueden inducir una mineralización extraósea. La fetuina-A es una glucoproteína parcialmente fosforilada que juega un rol crítico en la estabilización de estas partículas inhibiendo el desarrollo y la agregación de los cristales.
La remoción de las partículas de calciproteína está mediada predominantemente por células del sistema reticuloendotelial vía los receptores scavengers clase A tipos I y II.
La formación de partículas de calciproteína puede ayudar a proteger contra algunos de los efectos pro inflamatorio y deletéreo de los nanocristales de fosfato cálcico, quizá representando un sistema de defensa natural para el estrés mineral por calcio.
Sin embargo, en estados patológicos donde la producción excede la capacidad de depuración estas partículas pueden estimular las cascadas proinflamatoria y proapoptótica en macrófagos, lo cual puede ser importante en la patogénesis de la calcificación vascular.
Una revisión sistemática y el metaanálisis llevados a cabo por Jamal SA, et al. (Lancet 2013) investigaron el efecto de los quelantes de fosfato de base cálcica vs. los quelantes de fosfato de base no–cálcica sobre la mortalidad de los pacientes con enfermedad renal crónica.
Este estudio mostró que los quelantes de fosfato no-cálcico estuvieron asociados con un riesgo disminuido de mortalidad por todas las causas (22%), en comparación con los quelantes de fosfato cálcico en pacientes con enfermedad renal crónica.
La evidencia proveniente de 4 estudios clínicos ha demostrado que sevelamer lentificó el desarrollo de la calcificación vascular, mientras que las sales cálcicas no lo hicieron. Es importante mencionar que un quinto estudio clínico no pudo demostrar la superioridad de sevelamer.
Los resultados sobre mortalidad con sevelamer han sido variables y no existen datos para los quelantes de fosfato de base cálcica.
Un estudio clínico pequeño, aleatorizado, demostró una mejoría en la supervivencia con sevelamer.
En el estudio RIND la mortalidad por todas las causas fue un punto final secundario predefinido, observándose que después de 4 años la tasa de mortalidad fue mayor en los pacientes tratados con calcio (10.6 por 100 paciente-años [IC 95%: 6.3 a 14.9]) que en los pacientes tratados con sevelamer (5.3 por 100 paciente-años [IC 95%: 2.2 a 8.5] p es igual a 0.05).
Por otra parte, los análisis multivariados demostraron una supervivencia mejorada en los pacientes del grupo sevelamer después de ajustar por variables confusoras (HR: 3.1 [IC 95%: 1.23 a 7.61] p es igual a 0.02).
El trabajo de Isakova T, et al (JASN 2009) evaluó los quelantes de fosfato en relación con la supervivencia en pacientes en hemodiálisis demostrando que la reducción de los niveles de fosfato sérico fue un mecanismo obvio por medio del cual los quelantes de fosfato pudieron estar asociados con una ventaja en la supervivencia.
El beneficio observado en este estudio fue independiente de los niveles basales de fosfato sérico y del seguimiento, lo que sugiere la presencia de mecanismos adicionales de protección.
Sevelamer tiene algunos mecanismos de acción perfectamente establecidos y conocidos, tales como: i) ligar fosfatos; ii) efecto reductor de lípidos [por ligar ácidos biliares]; y iii) producir acidosis metabólica hiperclorémica [por intercambio iónico].
Pero también tiene otros efectos probables cuyos mecanismos no son perfectamente entendidos; tales como, por ejemplo: i) lentificar la calcificación vascular [ligador de fosfatos libre de calcio, modulación de los mediadores de la calcificación vascular y de la inflamación]; ii) efecto reductor de lípidos; iii) inductor de acidosis metabólica.
Además, sevelamer tiene efectos posibles con mecanismos desconocidos, tales como: i) mejoría en la rigidez vascular [lentificación de la calcificación vascular, absorción de toxinas urémicas]; ii) modulación del estrés oxidativo y de la inflamación; iii) mejoría en la estructura ósea.
Por último, también presenta efectos hipotéticos; tales como: i) mejoría en la supervivencia y en los resultados cardiovasculares o generales; ii) absorción de toxinas urémicas en el intestino.
En relación con el efecto de sevelamer sobre la lentificación de la calcificación vascular se puede comentar que el trabajo de Raggi P, et al. (Clin J Am Soc Nephrol 2010) mostró que sevelamer presentó la menor progresión anual de la calcificación de las arterias coronarias en pacientes en prediálisis, en comparación con el calcio y los controles normales.
En el estudio de Othmane TEH, et al. (Hemodial Int 2007) se investigó el efecto de la administración de sevelamer sobre la velocidad de la onda aórtica de pulso en pacientes en hemodiálisis.
Mediante un modelo de regresión lineal multivariado se demostró que el tratamiento con sevelamer estuvo asociado con un cambio en la velocidad de la onda de pulso.
Por otra parte, el trabajo de Di Iorio B, et al. (AJKD en impresión) -que investigó la administración de sevelamer versus carbonato de calcio en pacientes en hemodiálisis incidente en un estudio abierto aleatorizado de 24 meses de duración- concluyó en que fue posible que mediante la atenuación del score CAC (calcificación de arterias coronarias) y de la prolongación del intervalo QT, la administración de sevelamer redujera el riesgo de arritmias cardíacas y la mortalidad cardiovascular.
Uno de los mecanismos posibles de sevelamer antes mencionado es la modulación del estrés oxidativo y de la inflamación.
Respecto a este mecanismo se puede mencionar que el estudio de Caglar K, et al. evaluó 50 pacientes sin diabetes con enfermedad renal crónica en estadio 4 que presentaban niveles séricos de fosfato mayor que 5.5 mg/dl, y que fueron enrolados en un ensayo prospectivo, aleatorizado y de 8 semanas de duración y tratados con sevelamer (n es igual a 25) o bien con acetato de calcio (n es igual a 25).
Se demostró que el tratamiento de corto plazo con sevelamer incrementó la concentración sérica de fetuina-A y mejoró la disfunción endotelial en esta población de pacientes.
El estudio de Brandenburg VM, et al (Nephrol Dial Transplant 2010) mostró que el tratamiento con sevelamer de pacientes en hemodiálisis durante 8 semanas estuvo asociado con un incremento retardado, pero de largo plazo, en los niveles séricos de fetuina-A.
El incremento de esos niveles de fetuina-A, una proteína de fase aguda negativa e inhibidora de la calcificación sistémica, podría ser uno de los mecanismos anticalcificación potenciales de sevelamer.
Por otra parte, el estudio de Navarro-González JF, et al. (Clin J Am Soc Nephrol 2011) -que investigó el efecto de los quelantes de fosfatos sobre el perfil inflamatorio sérico, el nivel de CD14 soluble y de endotoxina en pacientes en hemodiálisis comparando en forma prospectiva la administración de sevelamer (n es igual 30) versus acetato de calcio (n es igual a 29)- demostró que la administración de sevelamer en pacientes en hemodiálisis de mantenimiento estuvo asociada con una disminución de los niveles de PCR de alta sensibilidad, de IL-6 y de endotoxina sérica, y también con una disminución de las concentraciones de CD14 soluble.
En un estudio se evaluó la afinidad del sevelamer para ligar endotoxinas demostrándose que esta droga se ligó a las endotoxinas bacterianas, por lo que se redujeron la carga de endotoxinas bacterianas libres y los niveles de citokinas.
El trabajo de Vlassara H, et al. (Clin J Am Soc Nephrol 2012) —que investigó el efecto de la administración de sevelamer sobre los niveles de la HbA1C, los marcadores de inflamación y los productos finales de glicación avanzada vs. la administración de carbonato de calcio— concluyó en que sevelamer es una droga muy promisoria para el manejo de la enfermedad renal crónica diabética precoz debido a que redujo los niveles de la HbA1C, de lípidos, de FGF-23 y de los productos finales de glicación avanzada y, además, disminuyó el estado de estrés proinflamatorio/oxidativo que es característico de la diabetes, como también de la enfermedad renal crónica.
Uno de los efectos hipotéticos, ya mencionado, de sevelamer es la absorción de toxinas urémicas en el intestino.
La enfermedad renal crónica afecta la función de barrera y altera la flora microbiana intestinal siendo así la principal conexión hacia la inflamación y la toxicidad urémica.
En la enfermedad crónica la mucosa intestinal sufre grandes cambios, lo que permite que los productos deletéreos provenientes del estrés intestinal ganen acceso al sistema linfático intestinal.
En consecuencia, surge el interrogante sobre si las estrategias que bloquean la absorción intestinal de toxinas y los mediadores inflamatorios podrían beneficiar a los pacientes urémicos.
Se puede mencionar que —a través de la comparación de pacientes con enfermedad renal terminal que fueron sometidos a resección colónica con pacientes igualados con enfermedad renal terminal, pero con colon intacto— el trabajo de Aronov, et al. (JASN 2011) identificó más de 30 hallazgos de espectrometría de masa presentes en el plasma de pacientes con enfermedad renal terminal con colon intacto, en comparación con los que tenían resección del colon. Por lo cual, se puede concluir en que los microbios colónicos produjeron numerosos solutos urémicos; aunque la mayoría permaneció sin identificar.
Existen múltiples estudios clínicos que mostraron que los absorbentes orales (por ejemplo: AST 120) suprimieron el estrés oxidativo en ratas urémicas y que también atenuaron la inflamación monocitaria relacionada con la enfermedad renal crónica.
La quelación de endotoxinas en el interior del intestino es realizada por los siguientes agentes: antagonistas del receptor TLR4, AST-120 y sevelamer.
El estudio realizado por Ohno I, et al. (Int Med 2009) demostró que sevelamer disminuyó significativamente los niveles séricos de fosfato a los 3 y 6 meses después de su administración. Además, mostró una reducción significativa de los niveles séricos de uratos en pacientes con hiperuricemia en hemodiálisis de mantenimiento, pero no fue así en pacientes con normouricemia.
La tasa de cambio de uratos séricos correlacionó con la tasa de cambio del fosfato sérico y con la tasa de cambio del producto calcio sérico x fosfato, pero no correlacionó con la tasa de cambio del calcio sérico. Por lo que se puede concluir que sevelamer disminuyó el urato sérico a través de la absorción de urato en pacientes en hemodiálisis.
Se ha postulado que sevelamer presenta efectos pleiotrópicos. El estudio de Lin YF (Clinical Drug Investigation 2011) tuvo como objetivo evaluar los efectos de sevelamer vs. acetato de calcio sobre el perfil de lípidos séricos, ácido úrico y especies reactivas al oxígeno (ROS) en pacientes en hemodiálisis con hiperfosfatemia.
Los resultados mostraron que los niveles séricos de colesterol total y de col-LDL disminuyeron significativamente (p menor que 0.001) en el grupo sevelamer, en comparación con el nivel basal.
La disminución del colesterol total y del col-LDL correlacionó con las reducciones en los niveles séricos de fosfato durante el tratamiento con sevelamer (coeficientes de correlación [r] es igual 0.266 y 0.386, respectivamente).
Los niveles séricos del ácido úrico disminuyeron significativamente en el grupo con sevelamer (pes igual 0.020); y este cambio también correlacionó con los cambios en el fósforo sérico (r es igual 0.458).
Se observaron disminuciones en los radicales plasmáticos relacionados con H2O2, el principal estresor oxidativo en las ROS (p menor que 0.001), pero no fue así en el superóxido (p es igual a 0.593) después del tratamiento con sevelamer. Por lo que se puede concluir en que las mejorías observadas en los múltiples sustitutos lipídicos, como también en el ácido úrico y en las especies reactivas al oxígeno, muestran que sevelamer que un tratamiento promisorio de la hiperfosfatemia en pacientes en hemodiálisis de mantenimiento con alto riesgo de enfermedad cardiovascular.
Para finalizar con esta presentación, en el cuadro 8 se pueden observar las distintas alteraciones metabólicas que impactan en la expresión génica de Klotho, disminuyéndolas y conduciendo luego a un incremento en la concentración sérica de fosfato, que conjuntamente con otras anomalías inducen el fenotipo de envejecimiento prematuro.
