Congreso CORA – Uso a largo plazo de abatacept en la artritis reumatoide
En el Congreso CORA 2013, realizado en la ciudad de Budapest, Hungría, se abordaron aspectos controversiales en la patogenia, características clínicas, los resultados y el tratamiento de enfermedades reumáticas y autoinmunes.
Abatacept fue aprobado en 2005 como terapia biológica de segunda línea en pacientes con AR y respuesta inadecuada a la terapia anti-TNF, pero está disponible como tratamiento biológico de primera línea en muchos países.
El mecanismo de acción consiste en el bloqueo de las moléculas presentes sobre las células presentadoras de antígeno que modulan la coestimulación de las células T6.
Tal como ocurre con la mayor parte de las drogas, incluyendo los agentes biológicos, los estudios aleatorizados controlados son relativamente breves; tal es el caso de los ensayos de abatacept comparativos, tanto con placebo como con otros agentes biológicos, en los que se demostró su eficacia como terapia de segunda línea en primer lugar y luego como de primera línea.
Pero es muy importante evaluar si la respuesta se mantiene a lo largo del tiempo en los pacientes que reciben el tratamiento a largo plazo, tal como suele ocurrir en la práctica clínica, y éste es el propósito de las extensiones a largo plazo.
Un ensayo de fase IIb comparó la adición a la terapia con MTX de abatacept en dosis de 10 mg/kg o 2 mg/kg o placebo durante un período de tratamiento a doble-ciego, y luego todos los pacientes pasaron a recibir 10 mg/kg de abatacept en forma abierta durante un período que actualmente alcanza los 7 años.
Al finalizar el año de tratamiento a doble-ciego el 93.2% de los pacientes que lo completaron entró a la extensión abierta, y 4 años después casi el 60% de los mismos seguía recibiendo abatacept, lo que indicó que la efectividad del tratamiento se mantuvo a largo plazo.
En el análisis a los 5 años, y después a los 7 años de seguimiento, se confirmó que las tasas de respuestas ACR20, ACR50 y ACR70, así como la tasa de remisión obtenida con la dosis de 10 mg/kg de abatacept, se mantuvieron a todo lo largo del seguimiento(7).
En el ensayo AIM, de fase III, los pacientes con AR MTX-IR fueron aleatoriamente asignados para recibir abatacept o placebo durante un año, al cabo del cual todos los pacientes pasaron a recibir abatacept en forma abierta durante 5 años. Casi el 90% de los pacientes que recibieron abatacept durante el primer año entraron en la extensión a largo plazo(8).
Las tasas de respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 obtenidas con abatacept al cabo de un año de tratamiento se mantuvieron o aumentaron a lo largo de los 5 años de seguimiento, así como las tasas de baja actividad de la enfermedad y remisión según el DAS28.
En el grupo que había recibido previamente placebo se logró una tasa de remisión de la AR similar a la del grupo previamente tratado con abatacept ya a los 6 meses de pasar a recibir abatacept9.
La progresión del daño estructural radiológico se redujo progresivamente cada vez más a lo largo de los 5 años de tratamiento con abatacept en el grupo que había recibido abatacept durante el primer año. El cambio promedio de la puntuación total de Sharp modificada por Genant fue 0.80 el primer año, 0.41 el segundo, 0.37 el tercero, 0.34 el cuarto y 0.26 el quinto.
La diferencia con el grupo placebo en la progresión del daño estructural al cabo del primer año se mantuvo a todo lo largo del seguimiento a pesar de haber pasado a recibir luego abatacept.
La proporción de pacientes que no exhibieron progresión radiográfica del daño estructural articular (cambio de la puntuación total de Sharp modificada por Genant ?0) aumentó progresivamente con el tratamiento continuado con abatacept; mientras que durante el primer año de terapia 173 de 291 pacientes no mostraron progresión, prácticamente ninguno tuvo progresión del daño estructural entre el cuarto y quinto año de terapia (79 de 81 pacientes no tuvieron progresión)(10).
En síntesis, los puntos destacados de los datos de la extensión a 5 años del estudio AIM son:
• La tasa de retención sigue siendo alta:
– alrededor del 72% de los pacientes que entraron a la extensión a largo plazo permanecía a los 5 años.
• Mejoría sostenida de los signos y síntomas, y de la función física a lo largo de los 5 años:
– bajo nivel de actividad de la AR = 50%;
– remisión = 30%;
– respondedores según HAQ-DI = 75%.
• Incremento del grado de inhibición de la progresión del daño estructural a lo largo de los 5 años:
– la puntuación total se redujo 50% al segundo año, en comparación contra el primero, y continuó a lo largo del tiempo;
– prácticamente todos los pacientes que no tuvieron progresión del daño estructural a lo largo de los primeros 4 años de seguimiento permanecieron libres de progresión al quinto año.
• No hubo aumento de la incidencia de acontecimientos adversos serios con el incremento de la exposición, y no se observaron acontecimientos adversos inesperados.
El estudio AGREE evaluó la terapia con abatacept en pacientes con AR precoz y factores de mal pronóstico que fueron aleatoriamente asignados para recibir abatacept + MTX o placebo +MTX en forma doble-ciego durante un año.
Luego todos los pacientes pasaron a recibir abatacept + MTX en forma abierta durante un año más. La tasa de retención fue muy buena: el 90% completó el primer año: de ellos el 94.3% completó el segundo año.
Al cabo del primer año de tratamiento el 46.1% de los pacientes que recibieron abatacept + MTX había alcanzado la remisión según el DAS28 vs. 26.9% en el grupo de placebo + MTX; mientras que al final del segundo año la proporción resultó comparable (55.2% vs. 44.5%; los dos grupos recibían abatacept + MTX).
La progresión radiográfica al final del primer año fue significativamente menor con abatacept + MTX vs. placebo + MTX (p=0.004), y la diferencia con el grupo que recibió placebo durante el primer año se mantuvo durante el segundo año de seguimiento (p <0.001).
Tal como en el estudio AIM, la progresión del daño estructural fue significativamente menor durante el segundo año, en comparación contra el primer año (p < 0.001)(11).
Una reciente revisión sistemática que incluyó 2908 pacientes de 7 ensayos encontró que los pacientes con AR tratados con abatacept tuvieron una probabilidad 2.2 veces más alta de alcanzar una respuesta ACR50 al año (RR 2.21; IC 95%, 1.73 – 2.82) con una diferencia del riesgo absoluto del 21% (IC 95%, 16% – 27%) entre grupos.
El número necesario a tratar para lograr una respuesta ACR50 fue 5 (IC 95%, 4 – 7). Se observaron mejorías significativamente mayores de la función física, la actividad de la enfermedad, el dolor y la progresión radiográfica en los pacientes tratados con abatacept, en comparación contra placebo12.
Se sabe que la seguridad a largo plazo es tan importante como la eficacia. La seguridad a largo plazo de abatacept se evaluó usando un análisis integral de los datos de todos los programas de ensayos clínicos de abatacept en AR, incluyendo todos los pacientes que recibieron, al menos, una dosis de la droga en estudio(13).
La incidencia global de acontecimientos adversos, acontecimientos adversos serios, y abandono del estudio por acontecimientos adversos durante los estudios centrales aleatorizados, a doble-ciego, controlados contra placebo fueron en general comparables entre abatacept y placebo, independientemente de su posible relación con el tratamiento estudiado14.
Las infecciones son uno de los aspectos más importantes de la seguridad de los agentes biológicos usados para el tratamiento de la AR.
En el análisis integrado de los 5 ensayos centrales de abatacept la frecuencia de infecciones serias fue globalmente baja (3.0% vs. 1.9% en los pacientes tratados con abatacept y placebo, respectivamente).
Las tasas correspondientes de las infecciones serias consideradas, al menos como posiblemente relacionadas con la droga en estudio, fueron: 1.8% y 1.0%15.
Otro aspecto particularmente relevante de la seguridad de los agentes biológicos es el riesgo de neoplasias malignas.
Los pacientes con cáncer conocido no fueron incluidos en los ensayos clínicos de abatacept.
Las razones de incidencia (globales y para las principales categorías) con abatacept fueron similares a las de placebo y a las observadas en la población general de pacientes con AR16.
El aumento de la duración de la exposición a abatacept no incrementó el riesgo global de cáncer ni el de tipos individuales de tumores malignos.
Las tasas de incidencia en los períodos de tratamiento a doble-ciego, y los períodos acumulativos de segui¬miento a largo plazo fueron generalmente comparables. El tipo y patrón de las neoplasias malignas reportados durante el período acumulativo fueron similares a los reportados durante los ensayos a doble-ciego. La presentación clínica y la incidencia de neoplasias malignas a lo largo del tiempo no sugirieron aumento del riesgo con abatacept, y la incidencia reportada de linfoma y cáncer de pulmón se encontraba dentro del rango que presentan los pacientes con AR.
En relación a las reacciones autoinmunes, a lo largo de los 5 estudios centrales del análisis integrado de seguridad de abatacept ocurrieron 19 acontecimientos autoinmunes durante los períodos de tratamiento a doble-ciego en el 1.4% de los 1955 pacientes que recibieron abatacept y en el 0.8% de los 989 que recibieron placebo(15).
Las reacciones autoinmunes más comunes en los pacientes que recibieron abatacept fueron psoriasis y vasculitis, que ocurrieron en el 0.5% y el 0.3% de los pacientes, respectivamente, en comparación con el 0 y el 0.2% de los que recibieron placebo.
En cuanto a la inmunogenicidad del producto la incidencia de anticuerpos anti-abatacept o anti-CTLA4 fue del 2.8% al 3.0%, dependiendo del método analítico usado.
Se observó una respuesta inmune con más frecuencia en los pacientes que abandonaron el tratamiento, en compa¬ración contra los que continuaron la terapia.
Las 19 infusiones de abatacept administradas en 30 minutos, y evaluadas a través de todos los estudios de fase III en el análisis integrado de seguridad (abatacept, n=1650; placebo, n=834), en general fueron bien toleradas.
Las reacciones agudas relacionadas con la infusión ocurrieron en el 9.8% y el 6.7% de los pacientes tratados con abatacept y placebo, respectivamente. La mayoría de las reacciones fueron de severidad leve a moderada.
En conclusión:
• Los datos acumulativos de 7 años proveen evidencia a favor del uso de abatacept en pacientes con AR que respondieron inadecuadamente a metotrexato.
• La proporción de pacientes que continuaron el tratamiento con abatacept permaneció elevada, sugiriendo una buena tolerabilidad y respuesta sostenida a la droga a lo largo del tiempo.
• Año a año los resultados también mostraron lentificación de la progresión radiográfica dando sustento adicional a la eficacia del tratamiento a lo largo del tiempo.
• Abatacept tuvo un perfil de seguridad favorable, particularmente en relación con las infecciones serias.
Referencias
1 Kremer JM, et al. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Annals of Internal Medicine 144, 865–76 (2006).
2 Schiff M, et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Annals of the Rheumatic Diseases 67, 1096–103 (2008).
3 Weinblatt ME, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: findings of a phase IIIb, multinational, prospective, randomized study. Arthritis and Rheumatism 65, 28–38 (2013).
4 Yazici Y, et al. Greater remission rates in patients with early versus long-standing disease in biologic-naïve rheumatoid arthritis patients treated with abatacept: a post hoc analysis of randomized clinical trial data. Clinical and Experimental Rheumatology 29, 494–9 (2011).
5 Maneiro RJ, Salgado E, Carmona L & Gómez-Reino JJ. Rheumatoid factor as predictor of response to abatacept, rituximab and tocilizumab in rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis. Seminars in arthritis and rheumatism (2013).doi:10.1016/j.semarthrit.2012.11.007
6 Martín Mola E, et al. Abatacept use in rheumatoid arthritis: evidence review and recommendations. Reumatología Clínica 9, 5–17 (2013).
7 Westhovens R, et al. Consistent safety and sustained improvement in disease activity and treatment response over 7 years of abatacept treatment in biologic-naïve patients with RA. Annals of the Rheumatic Diseases 68, 341, abstract SAT0108 (2009).
8 Kremer J M, et al. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Annals of the Rheumatic Diseases 70, 1826–30 (2011).
9 Emery P, et al. Long-term efficacy and safety of abatacept through 5 years of treatment in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to methotrexate. Rheumatology (Oxford, England. UK) 47, II48–50 (2008).
10 Genant HK, et al. Abatacept increases the proportion of patients who remain free from structural damage progression through 5 years in methotrexate inadequate responders. Annals of the Rheumatic Diseases 68, 440 (2009).
11 Bathon J, et al. Sustained disease remission and inhibition of radiographic progression in methotrexate-naïve patients with rheumatoid arthritis and poor prognostic factors treated with abatacept: 2-year outcomes. Annals of the Rheumatic Diseases 70, 1949–56 (2011).
12 Maxwell LJ & Singh JA. Abatacept for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. The Journal of Rheumatology 37, 234–45 (2010).
13 Hochberg MC, et al. Long-term safety of abatacept: integrated analysis of clinical program data of up to 7 years of treatment. Arthritis and Rheumatism 62, S164–S165, poster 390 (2010).
14Khraishi M, Russell A & Olszynski WP. Safety profile of abatacept in rheumatoid arthritis: a review. Clinical Therapeutics 32, 1855–70 (2010).
15 Sibilia J & Westhovens R. Safety of T-cell co-stimulation modulation with abatacept in patients with rheumatoid arthri¬tis. Clinical and Experimental Rheumatology 25, S46–56 (2007).
16Simon TA, et al. Malignancies in the rheumatoid arthritis abatacept clinical development programme: an epidemiolo¬gical assessment. Annals of the Rheumatic Diseases 68, 1819–26 (2009).
