CONGRESO EAACI – ¿EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ASMA CUÁL PODRÍA SER EL ROL DE LOS ANTICOLINÉRGICOS ?
En el Congreso de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI), realizado en Barcelona, España, se destacó la ponencia: ¿Los articolinérgicos sirven en pacientes con asma ?
El asma es una heterogénea enfermedad inflamatoria de las vías aéreas. Su principal característica está dada por el variable grado de broncoconstricción. La inflamación lleva a una exageración de la broncoconstricción e incrementa la respuesta a los estímulos colinérgicos, tal como, por ejemplo: la metacolina.
La inflamación y la broncoconstricción llevan a una reducción de la función pulmonar con exacerbaciones agudas del asma y progresión de la enfermedad, obstrucción persistente al flujo aéreo y disminución de la calidad de vida.
Si bien el principal énfasis está puesto en la inflamación, no debe descartarse el importante rol que juegan los componentes neurogénicos, los elementos estructurales y cierta predisposición genética, tal como el fenotipo TH-2, o los polimorfismos de los receptores. Todos interaccionan entre sí a diferentes niveles.
Los mediadores que participan en la patogénesis del asma actúan sobre los eosinófilos y el músculo liso llevando a la broncoconstricción. Algunos estimulan directamente a los nervios y producen hiperrespuesta de la vía aérea, con inflamación y obstrucción de la misma.
La inervación de la vía aérea es compleja y se compone de dos elementos básicos, la vía adrenérgica y la vía colinérgica.
La vía adrenérgica estimula los receptores a1 y Beta2 del músculo liso bronquial para generar broncoconstricción a través de la acción de los mediadores epinefrina y norepinefrina.
La vía colinérgica mediante la acetilcolina estimula los receptores M1 y M3, llevando también a la broncoconstricción.
Existen otras vías, conocidas como no-adrenérgicas no-colinérigicas, que utilizan otros mediadores; VIP, PHM u óxido nítrico, que también participan del proceso de broncoconstricción.
La disfunción neuronal que se produce a nivel bronquial juega un rol clave en la relación existente entre la inflamación, el daño tisular y los síntomas (broncoespasmo, disnea, tos inapropiada, secreción de moco), a través de la acción del nervio vago.
La liberación de mediadores por parte de los mastocitos y los eosinófilos inflamados lleva al daño tisular, con estimulación del nervio vago y liberación de acetilcolina y otros receptores, los cuales producen edema, inflamación y secreción de moco por su acción sobre los receptores M1, M3 y NK1, y contracción del músculo liso bronquial.
El principal receptor en la broncoconstricción asociada al asma es el receptor muscarínico M3. Desde el punto de vista molecular este receptor es una proteína con 7 dominios transmembrana. Al igual que los receptores muscarínicos M1, los M3 son proteínas G del subtipo Gq, el cual regula positivamente a la fosfolipasa C y, por ende, a las vías de señalización del inositol trifosfato y del calcio intracelular. La cascada de señalización intracelular del calcio incluye la activación de la proteinkinasa C y los efectos de la misma sobre la célula. Ciertos factores, como los nucleótidos de guanina y los iones de Cu2+ y Zn2+, afectan las funciones de los receptores muscarínicos.
La estimulación de los receptores muscarínicos tiene efectos dinámicos y cuenta con numerosos moduladores, tanto favorecedores (agonistas M1, serotonina, adenosina, PAF, PGF2alfa) como inhibidores (agonistas Beta2 y Alfa2, agonistas opioides, agonistas GABA, entre otros).
La acetilcolina, además de actuar sobre el músculo liso bronquial tiene varios efectos vinculados con la inflamación y estimula: i) la producción de LTB4 por los macrófagos; ii) la producción de colágenos por los fibroblastos; iii) la generación de factores quimiotácticos por las células epiteliales: iv) la liberación de lisozima por los neutrófilos; v) el aumento en los niveles de IL-2 por medio de los linfocitos T.
La estimulación de los receptores Beta produce broncodilatación a través de la adenilato ciclasa, que aumenta los niveles de AMPc, lo cual lleva a la reducción del calcio intracelular. Los mediadores que participan en la broncodilatación son: norepinefrina, epinefrina, VIP/PHM/PHI y óxido nítrico.
La estimulación de los receptores adrenérgicos Beta2 lleva a una serie de efectos antiinflamatorios: i) inhibe la liberación de mediadores por los mastocitos y los eosinófilos; ii) inhibe la activación de linfocitos; iii) aumenta el contenido de agua en el moco endobronquial; iv) aumenta la actividad ciliar de las células epiteliales; v) reduce la permeabilidad del epitelio vascular; vi) aumenta la secreción de surfactante por las células alveolares tipo II.
Todo lo mencionado tiene vastas implicancias terapéuticas.
Los agentes anticolinérgicos inhiben la broncoconstricción debido a varios estímulos: mediadores inflamatorios (PGD2, TAX2, bradiquinina, histamina), y otros como los b-bloqueantes, la hiperpnea, el ejercicio y la mayor secreción de agua.
Los diferentes agentes anticolinérgicos (atropina, ipratropio, tiotropio, aclidinium, glicopirrolato) poseen distintos grados de afinidad a los receptores colinérgicos M2 y M3, así como diversa vida media.
Tiotropio es el que muestra mayor grado de afinidad a los receptores y mayor vida media (1).
Atropina e ipratropio no tienen selectividad, ya que actúan sobre todos los receptores muscarínicos con igual grado de afinidad. Por el contrario, tiotropio y aclidinium presentan selectividad funcional debido a sus prolongadas vidas medias.
La administración combinada de un agente anticolinérgico y un agonista Beta2 produce un bloqueo de la broncoconstricción a través de la acción sobre los receptores M3, y, en paralelo, una broncodilatación por medio de la generación de AMPc.
En un estudio aleatorizado, a doble-ciego, controlado contra placebo, que se publicó hace varios años (2), se evaluó la duración de la protección brindada por una única dosis de tiotropio inhalatorio sobre la broncoconstricción inducida por metacolina en 12 pacientes asmáticos adultos.
Se incluyeron pacientes con un VEF 1 basal mayor o igual que 70%, a los que se administró tiotropio en 3 niveles de dosis (10, 40 y 80 mcg) o placebo. Se observó que las tres ramas activas exhibieron una respuesta broncodilatadora (expresada a través del VEF1) significativamente superior a la de placebo, con una duración de dicho efecto de, al menos, 48 horas.
En conclusión, este estudio demostró que tiotropio efectivamente bloqueó la broncoconstricción inducida por metacolina en pacientes con asma leve.
El efecto protector fue dosis-dependiente, pero incluso la menor dosis de tiotropio mostró efectos claramente superiores a los de placebo. Tiotropio fue bien tolerado sin que se reportaran eventos adversos serios sistémicos.
Un estudio posterior (3) demostró que tiotropio ejerció un efecto significativamente protector contra la broncoconstricción inducida por metacolina en pacientes con EPOC que fue medido en términos de porcentaje de caída del VEF1.
Un estudio llevado a cabo por Haney (4) sugirió que el tratamiento crónico con agonistas Beta2 de acción prolongada puede asociarse con tolerancia, lo cual podría llevar a una menor respuesta clínica a futuros tratamientos con agonistas beta2 durante una exacerbación aguda.
En pacientes con tratamiento crónico con formoterol el estudio mostró que la respuesta posterior a la terapia con salbutamol exhibió menor proporción de broncodilatación. No obstante, no fue observado algún efecto sobre la acción broncodilatadora de ipratropio. Este efecto de tolerancia, o taquifilaxis, no fue observado en estudios que evaluaron la administración crónica de tiotropio en asociación con CEI.
En conclusión, las vías colinérgicas controlaron la broncodilatación y la secreción mucosa a través de los receptores M3.
Tiotropio bromuro llevó a un bloqueo prolongado de los receptores M3 y broncodilatación y broncoprotección prolongadas. A diferencia de los agonistas Beta2 tiotropio no se asoció con taquifilaxis.
Referencias
1 Moulton BC; Fryer AD. Muscarinic receptor antagonists, from folklore to pharmacology; finding drugs that actually work in asthma and COPD. Br J Pharmacol 2011 May;163(1):44-52.
2 O’Connor BJ; Towse LJ; Barnes PJ. Prolonged effect of tiotropium bromide on methacholine-induced bronchoconstriction in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996Oct;154(4 Pt 1):876-80.
3 Terzano C; Petroianni A; Ricci A; D’Antoni L; Allegra L. Early protective effects of tiotropium bromide in patients with airways hyperresponsiveness. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2004 Nov-Dec;8(6):259-64.
4 Haney S; Hancox RJ. Overcoming beta-agonist tolerance: high dose salbutamol and ipratropium bromide. Two randomised controlled trials. Respir Res 2007 Mar 6;8:19.
