Congreso EAACI – Tratamiento del angiodema hereditario: Opciones e implicaciones
En la ciudad de Copenhague, Dinamarca, se realizó el Congreso Anual de la Academia de Alergia e Inmunologia Clinica (EAACI). En este importante Evento se discutió el manejo estratégico del angiodema hereditario con terapias a medida.
Actualmente existe un gran número de tratamientos disponibles para el AEH, lo que favorece a los pacientes, pero plantea a su vez un problema para los médicos, relacionado principalmente con la elección y el uso más apropiado de cada uno de ellos. La principal dificultad con el tratamiento de estos pacientes es la naturaleza periódica de las manifestaciones. En primer lugar, se deben identificar los perjuicios que la AEH provoca, y el objetivo debe ser manejarlos de la mejor manera posible.
Tratar de forma continua una enfermedad, cuyas manifestaciones duran, por ejemplo, dos días seguidos de entre un intervalo asintomático de meses puede parecer excesivo, pero para tratar eficazmente los episodios sintomáticos, éstos deben ser reconocidos precozmente para así poder evitar que se agraven produciendo molestias.
Por estos motivos, el tratamiento del AEH se ha dividido tradicionalmente en tratamiento a demanda y tratamiento preventivo a largo plazo. Esta división es bastante arbitraria; en la práctica clínica, frecuentemente se deben combinar ambos enfoques para brindar el máximo beneficio a los pacientes.
Recientemente se han publicado las guías para el manejo del AEH del grupo de trabajo Hereditary Angioedema International Working Group (consenso HAWK), bajo el patrocinio de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (1). Estas guías, en la medida de lo posible, están basadas en la evidencia, sin embargo, el proceso para lograr un consenso puede hacer que la redacción de las directrices pueda no ser del todo clara, dificultando por tanto su puesta en práctica.
Dado que el AEH es una enfermedad potencialmente mortal, cuyas manifestaciones pueden incapacitar significativamente a los pacientes, las guías establecen, en primer lugar, que el objetivo del tratamiento se focalice en reducir tanto la morbilidad como la mortalidad.
La mortalidad depende de una manifestación en particular, el edema laríngeo, que representa sólo el 5% de todos los ataques, y no es siempre mortal; por este motivo, el edema de laringe debe ser tratado de una manera específica.
Por otra parte, la morbilidad depende de la frecuencia y gravedad de los ataques, por lo que deben prevenirse el 100% del tiempo con el fin de evitar el deterioro de la capacidad funcional de los pacientes. Inicialmente, se debe intentar controlar los ataques a través de la intervención precoz con fármacos que hayan demostrado efectividad para suprimirlos.
Para este fin, actualmente se dispone de varias alternativas. Una de ellas es icatibant, que bloquea el receptor B2 responsable del aumento de la permeabilidad vascular; otra opción es ecalantida, que bloquea la calicreína plasmática, un enzima que genera bradiquinina, el mediador responsable del aumento de la permeabilidad vascular. Estos dos fármacos se administran por vía subcutánea. La otra opción es administrar la proteína cuyo déficit produce la enfermedad, el inhibidor de la C1 esterasa; para ello existen actualmente en el mercado dos productos derivados de plasma humano y un producto recombinate. Todos estos fármacos han demostrado ser superiores a placebo para resolver los ataques de AEH.
Las guías recomiendan que todos los pacientes con AEH deben tener siempre disponible, al menos, una dosis de la medicación, preferiblemente dos, y deben haber sido entrenados para administrársela ellos mismos, ya que el tratamiento debe ser aplicado en cuanto el paciente nota que el ataque ha comenzado. Es importante aclararle al paciente que todos los ataques deben ser tratados lo más rápido posible para evitar que éstos se agraven, incluso aunque sea de forma moderada (1,2).
Mientras que entre los años 1976 y 2002 el tratamiento sólo estaba destinado a salvar la vida, con apenas 3% de los ataques tratados; la proporción aumentó a un 25% entre 2006 y 2008. En un estudio prospectivo observacional realizado posteriormente, entre 2009 y 2011, se reclutaron a unos 100 pacientes con AEH, los cuales tuvieron que cumplimentar un total de 700 cuestionarios, cada uno asociado a un ataque. Se observó que la tasa de ataques tratados alcanzó el 57%, lo que representa un importante aumento respecto a los años anteriores, sin embargo, aún está lejos del 90% o más, proporción considerada como la más deseable. Por otra parte, en dicho estudio se apreció una gran variabilidad entre los pacientes, habiendo algunos que solamente trataban algunos ataques mientras que otros trataban la mayoría. En la época en la que se realizó este estudio sólo había disponible icatibant en dosis de 30 mg, y pd-C1-INH, cuya dosis recomendada es de 20 UI/kg de peso corporal, pero los pacientes tendían a usarlo en dosis de 500, 1000, 1500 o 2000 UI, como se observó en este estudio.
La duración de los ataques fue significativamente menor cuando fueron tratados en comparación con los ataques que no fueron tratados. Además, la rapidez con la que se administra el tratamiento es un aspecto muy importante; se observó que la mediana de tiempo entre el comienzo del ataque y la administración i.v. de pd-C1-INH fue de 2,6 horas, superior a la correspondiente a la administración subcutánea de icatibant, de sólo una hora. La aplicación más precoz del tratamiento se asoció con una mediana de tiempo significativamente menor entre la administración de la medicación y la resolución del ataque, que fue de 8 horas con icatibant y de 13 horas con pd-C1-INH (3).
Las ventajas del tratamiento precoz se evidenciaron mediante el análisis de la base de datos IOS, que recolecta información de los pacientes con AEH tratados con icatibant. Se observó que cuando más rápido se aplica el tratamiento, más rápido se resuelve el ataque y más breve es su duración. Los datos también demostraron que la autoadministración por parte del paciente permite acelerar la administración del tratamiento en comparación con la administración por un profesional de la salud, brindando a su vez mejores resultados.
Pd-C1-INH suele ser administrado en el hospital porque muchos pacientes no son capaces de administrárselo ellos mismos. Pero en un estudio se encontró que, por alguna razón, los pacientes con AEH que se auto-administraban pd-C1-INH tendían a aplicarse dosis por debajo de las recomendadas (media 850 UI), en comparación con las dosis recomendadas administradas en el hospital (media 1030 UI). Por este motivo, la duración media de los ataques fue significativamente menor en los pacientes que recibieron pd-C1-INH en el hospital (12,7 horas) en comparación con aquellos que se lo auto-administraron (15 horas; p menor que 0,05), a pesar de que, obviamente, la administración hospitalaria fue más tardía.
Estas evidencias muestran que tanto el tratamiento precoz como la dosis apropiada son factores igual de importantes.
Los resultados de los ensayos clínicos controlados con placebo muestran que a medida que aumenta la dosis de C1-INH, más rápido comienza a resolverse el ataque y más breve es su duración; y se remarca también la importancia de usar la dosis adecuada de todos estos fármacos, evitando la sub-dosificación.
En síntesis, la dificultad en la administración intravenosa del fármaco hace que disminuya la frecuencia de tratamiento en el hogar, retrasando el momento de la aplicación; además, la va- riabilidad de la dosis implica una dosificación inapropiada. Por último, para evitar el tratamiento según la gravedad de los síntomas, es necesario educar a los pacientes para que reconozcan la sintomatología del ataque lo antes posible.
Tanto el C1-INH recombinante como icatibant han demostrado ser muy eficaces para el tratamiento del edema laríngeo. Sin embargo, algunos pacientes diagnosticados de AEH, que supuestamente tienen medicación efectiva disponible, mueren a causa de su enfermedad.
En este caso, si un paciente muere a causa de AEH es porque el paciente o el médico no se adhieren a las guías clínicas vigentes, las cuales recomiendan iniciar el tratamiento en cuanto aparecen los síntomas.
La mayoría (88%) de los pacientes requiere una sola dosis de icatibant para la resolución del ataque; el resto puede requerir una (11%) o dos (1%) dosis adicionales. La eficacia se mantiene con el uso repetido; es decir, no se observa tendencia a la disminución de su efectividad a lo largo del tiempo de uso (4)
En el caso de la administración de C1-INH recombinante, es excepcional que se requieran dosis adicionales a la recomendada para la resolución de los ataques de AEH. Es eficaz como tratamiento de los ataques en distintas localizaciones, aunque los ataques abdominales tienden a resolverse más rápidamente, como es bien conocido para el AEH en general.
Dado que los tratamientos son eficaces, el paso siguiente es evaluar los resultados de la terapia analizando los reportes de los propios pacientes. Para ello existen los cuestionarios; éstos deben ser claros y sencillos de rellenar y de enviar. Generalmente suelen incluir información sobre el momento del comienzo del ataque y de la resolución completa, su localización, su gravedad -mediante alguna escala de gravedad y finalmente el momento y tipo de tratamiento así como si se ha requerido de asistencia médica/hospitalaria. A partir de estos datos se establece una puntuación que incluye además el número de días de incapacidad, el número de ataques, y el número de tratamientos.
De acuerdo a las guías, si el análisis de estos reportes indica que el paciente se encuentra bien controlado durante el periodo de seguimiento, sin presentar incapacidad significativa con la terapia a demanda, se continúa con el tratamiento. De lo contrario, si persiste el impacto de la enfermedad y la calidad de vida se ve comprometida, se debe considerar el uso de una terapia preventiva.
Referencias
1. Cicardi M, Bork K, Caballero T, Craig T, Li HH, Longhurst H, et al. Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group. Allergy. 2012 Feb; 67(2):147–57.
2. Craig T, Aygören-Pürsün E, Bork K, Bowen T, Boysen H, Farkas H, et al. WAO Guideline for the Management of Hereditary Angioedema. World Allergy Organ J. 2012 Dec; 5(12):182–99.
3. Periti G, Zanichelli A, Casazza G, Vacchini R, Coerezza A, Cicardi M. Efficacy of on demand treatments in reducing duration of symptoms in patients with angioedema due to hereditary C1 inhibitor deficiency: a prospective observational study. Allergy. 2013; 68(S97):abstract 236.
4. Malbrán A, Riedl M, Ritchie B, Smith WB, Yang W, Banerji A, et al. Repeat treatment of acute hereditary angioedema attacks with open-label icatibant in the FAST-1 trial. Clin Exp Immunol. 2014 Apr 22; epub ahead of print. DOI: 10.1111/cei.12358.
