CONGRESO EAACI – TRATAMIENTO PROFILÁCTICO A LARGO PLAZO DEL AEH: OPCIONES E IMPLICACIONES
Durante el Congreso Anual de la Academia de Alergia e Inmunología, realizado en la ciudad de Copenhage, Dinamarca, se revisaron las Estrategias terapéuticas para la optimización de los planes de manejo del angioedema hereditario.
La primera pregunta que se plantea respecto a la AEH es cómo tratar una enfermedad genética, que dura toda la vida, que es debilitante y potencialmente mortal –probablemente la más mortífera de la especialidad. Es bastante obvio que si existiese una cura sería la primera opción; si hubiese una terapia profiláctica sería la elección preferible, y solamente en ausencia de las otras dos opciones, se optaría por el tratamiento a demanda. Aunque a primera vista podría considerarse que el objetivo del tratamiento debería ser mantener a los pacientes vivos, en realidad la meta es mantenerlos tan sanos como sea posible. Por el momento no existe una cura para el AEH, sin embargo, la terapia génica es una realidad y podría ser ideal para esta enfermedad. La segunda opción es el tratamiento profiláctico, para permitir que los pacientes lleven una vida lo más normal posible; en este caso, esta terapia es superior a la terapia a demanda, porque con esta última el paciente debe experimentar los síntomas para iniciar el tratamiento.
Las recomendaciones actuales pretenden brindar profilaxis a largo plazo a los pacientes con AEH cuya calidad de vida se encuentra claramente afectada por la enfermedad. Generalmente estos son los pacientes que presentan ataques dolorosos o muy frecuentes o tienen un riesgo alto de desarrollar edema laríngeo, pero no son los únicos. Por otra parte, no hay que olvidar que el objetivo principal es tratar a los pacientes en su totalidad y no simplemente reducir la frecuencia de los ataques. Considérese la paranoia que puede generar en una persona estar esperando el siguiente ataque de AEH sabiendo que puede ser mortal.
Afortunadamente, ahora se dispone del AE-QoL, una herramienta validada prácticamente en todo el mundo para evaluar específicamente el deterioro de la calidad de vida de los pacientes con angioedema, y que permite determinar el impacto del tratamiento.
Las guías vigentes establecen que la terapia profiláctica sólo debe emplearse cuando ha fracasado el tratamiento a demanda, pero a medida que los tratamientos profilácticos mejoran y están cada vez más disponibles, deben incorporarse a la estrategia de manejo integral de los pacientes con AEH como una herramienta más.
Si existiera un tratamiento profiláctico que fuese 100% efectivo, seguro, bien tolerado, conveniente, disponible, y asequible, la terapia a demanda se dejaría de lado. Dicho tratamiento permitiría a los pacientes vivir libres de síntomas, olvidándose de su enfermedad -siempre y cuando no olvidasen aplicarse el tratamiento ya que la profilaxis permite tratar la enfermedad y no solamente los síntomas.
Dentro de las terapias profilácticas, los antifibrinolíticos brindan muy escaso beneficio y tienen efectos adversos, por lo que no se recomienda su uso. Los andrógenos actúan aumentando la producción hepática de C1-INH, y están contraindicados en el embarazo y la lactancia, en niños menores de 16 años de edad, y en pacientes con cáncer de próstata. Los 4 fármacos actualmente disponibles, aunque en muchos países no existen o no están aprobados para el tratamiento del AEH, son danazol, estanozolol, oxandrolona y metiltestosterona. Las guías concuerdan que todos ellos son efectivos como terapia profiláctica para el AEH, pero re- comiendan la vigilancia frente a la aparición de efectos adversos, no exceder la dosis de 200 mg/día de danazol o equivalente, y usar la mínima dosis efectiva (1-3).
Por regla general los pacientes experimentan efectos adversos relacionados con el tratamiento androgénico. En una serie de 225 pacientes con AEH tratados con andrógenos, solamente el 6% presentó ausencia de efectos indeseables. Los posibles efectos colaterales incluyen virilización en mujeres –hirsutismo, acné, cambios de la voz, reducción del tamaño de las mamas, alteración de la libido, irregularidades menstruales, clitoromegalia, y aumento de la masa muscular– alteraciones hepáticas –aumento de las enzimas hepáticas, necrosis hepática, colestasis– y trastornos metabólicos –hipertensión arterial, dislipidemia, aterogénesis, policitemia, e hipertrigliceridemia. En definitiva, no son fármacos seguros, particularmente si su uso es a largo plazo.
Si se decide usar andrógenos, se debe determinar previamente el perfil lipídico en ayunas del paciente, y realizar análisis de la función hepática, hemograma completo, análisis de orina y alfa fetoproteína antes de iniciar la terapia y posteriormente cada 6 meses. También se debe realizar una ecografía hepática basal y luego repetirla anualmente.
El tratamiento profiláctico lógico parece ser la administración de C1-INH, ya que es justamente la proteína carente en los pacientes con AEH. De acuerdo a las guías clínicas, C1-INH (Inhibidor de la C1 estearasa) se puede usar en dosis de 1000 unidades por vía intravenosa cada tres o cuatro días para prevenir los ataques de AEH. Durante la lactancia, el embarazo y la infancia, si la terapia a demanda no es efectiva para controlar la enfermedad, y se requiere profilaxis, la terapia preferida es C1-INH.
El estudio piloto que condujo a la aprobación de Inhibidor de la C1 estearasa en los Estados Unidos tuvo un diseño cruzado, en el cual cada paciente recibió placebo en un período y C1-INH en el otro, permitiendo comparar la frecuencia de ataques, directamente en cada uno de ellos.
Mientras que algunos pacientes lograron un control completo (no experimentaron ningún ataque durante el tratamiento profiláctico profiláctico), otros lograron un control parcial, con reducción de la frecuencia de los ataques. Este ensayo demostró el significativo efecto protector de C1-INH administrado por vía endovenosa dos veces por semana, pero también se demostró que en algunos pacientes la protección no era total. En este ensayo aleatorizado controlado con placebo, la reducción de la frecuencia de los ataques fue del 50%, sin embargo, en la práctica clínica el efecto observado es mayor, tal y como suele ocurrir con diversos tratamientos en pacientes con AEH. En este ensayo no sólo la frecuencia de los ataques se redujo significativamente, sino también su gravedad (32%) y duración (38%), así como los días con hinchazón (66%) (4). Es de esperar que en un futuro próximo se añadan más medidas de calidad de vida en las evaluaciones de los ensayos clínicos con terapias para el AEH.
En otro estudio quizás más relevante, por tratarse de la extensión abierta de un ensayo clínico, y resultar ser un contexto más parecido al de la práctica clínica de rutina, 146 pacientes con AEH recibieron tratamiento profiláctico con la dosis estándar de Inhibidor de la C1 estearasa. El 35% de los pacientes no experimentó ningún ataque (totalmente controlados), y considerando los pacientes con control parcial (reducción de la frecuencia de ataques), la proporción que se benefició con el tratamiento profiláctico con Inhibidor de la C1 estearasa ascendió a 88%. Estos resultados son los que probablemente se deben esperar con el empleo preventivo de Inhibidor de la C1 estearasa en la práctica clínica. En este estudio el número de ataques disminuyó un 93,7% (5).
El tratamiento con Inhibidor de la C1 estearasa resultó ser bien tolerado y seguro: ningún paciente lo interrumpió por eventos adversos, no se observaron reacciones de hipersensibilidad graves, no hubo casos de transmisión de virus de hepatitis B, hepatitis C o HIV. No se detectaron anticuerpos anti-C1-INH.
La autoadministración de C1-INH por el propio paciente está aprobada en los Estados Unidos y la Unión Europea. Se ha visto que el apego al tratamiento puede aumentar todavía más si se implementan programas de entrenamiento a domicilio. Para ello, solamente es necesario que un profesional de enfermería se traslade a casa del paciente para enseñarle a administrarse la medicación intravenosa.
En síntesis, los antifibrinolíticos tienen escasa utilidad y no están indicados para el tratamiento profiláctico del AEH. Los andrógenos son efectivos, pero su toxicidad y la restricción de las poblaciones que los pueden recibir limitan su utilidad. Finalmente, C1-INH es efectivo y seguro, aunque más caro.
Por último, no se debe olvidar que todos los pacientes con AEH deben disponer de terapia a demanda, ya que no hay tratamiento profiláctico que sea 100% eficaz.
Referencias
1. Craig T, Aygören-Pürsün E, Bork K, Bowen T, Boysen H, Farkas H, et al. WAO Guideline for the Management of Hereditary Angioedema. World Allergy Organ J. 2012 Dec; 5(12):182–99.
2. Zuraw BL, Banerji A, Bernstein JA, Busse PJ, Christiansen SC, Davis-Lorton M, et al. US Hereditary Angioedema Association Medical Advisory Board 2013 Recommendations for the Management of Hereditary Angioedema Due to C1 Inhibitor Deficiency. J allergy Clin Immunol Pract. 2013; 1(5):458–67.
3. Cicardi M, Bork K, Caballero T, Craig T, Li HH, Longhurst H, et al. Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group. Allergy. 2012 Feb; 67(2):147–57.
4. Zuraw BL, Busse PJ, White M, Jacobs J, Lumry W, Baker J, et al. Nanofiltered C1 inhibitors concentrate for treatment of hereditary angioedema. N Engl J Med. 2010 Aug 5; 363(6):513–22.
5. Zuraw BL, Kalfus I. Safety and efficacy of prophylactic nanofiltered C1-inhibitor in hereditary angioedema. Am J Med. 2012 Sep;125(9):938.e1–7.
