En septiembre se llevó a cabo el XXI Congreso de la European Academy of Dermatology and Veneorology en Praga (República Checa). En EADV 2012 se dio una mirada a las últimas novedades en lentigo solar.
El lentigo solar puede recibir diferentes nombres como lentigo senil, lentigo solaris o mancha de la edad. Puede presentarse tanto en hombres como en mujeres, observándose en el 90% de los caucásicos alrededor de los 60 años. La prevalencia aumenta con la edad y también se correlaciona con tipos de piel claros (tipos 1 y 2). Se asocia con la tendencia a desarrollar pecas y quemaduras solares después de los 20 años. Existe también una correlación con el uso de fotoquimioterapia y de rayos UVA.
La apariencia clínica de estas lesiones es una mancha plana y marrón con un diámetro de hasta 5 mm. Estas lesiones se desarrollan en la piel expuesta a la luz ultravioleta (UV), natural o artificial, y las zonas características de aparición son el rostro, el dorso de la mano y antebrazo, y la parte superior del tronco. La histopatología se caracteriza por extensiones similares a brotes de crestas interpapilares y una mayor hiperpigmentación basal. El número de melanocitos puede ser normal o estar levemente aumentado y se observa elastosis solar dérmica.
En los últimos años han aparecido publicaciones sobre los factores que provocan estas lesiones. Algunas citoquinas podrían cumplir un rol en la patogénesis. También factores de crecimiento como el KGF (factor de crecimiento de los queratinocitos). Un estudio demostró que si se trataba a un modelo de piel con el factor de crecimiento de queratinocitos, interleuquina 1 alfa o ambos, se podía inducir una hiperpigmentación, con una cantidad aumentada de melanina en la epidermis. Otro estudio señaló que la heparinasa puede cumplir un papel en la génesis de la lesión, provocando una pérdida de cadenas de heparín sulfato, lo que posteriormente puede llevar a una hiperpigmentación y al desarrollo de lentigo solar.
Los factores de crecimiento derivados de fibroblastos también pueden cumplir un papel en la patogénesis de la lesión. Un grupo de investigadores trató los fibroblastos con UVA junto con psoraleno y mostraron que el tratamiento con UVA provoca un aumento del ARN mensajero de varios factores de crecimiento que estimulan la pigmentación.
La cuestión es si la desregulación de las citoquinas y los factores de crecimiento es la causa del desarrollo del lentigo solar o es sólo la consecuencia de otro evento. Hay otra pregunta más: ¿El lentigo solar es una lesión reactiva o un tumor queratinocítico benigno? Según los estudios, cuando la luz UVA afecta la piel se produce un desequilibrio en los factores de crecimiento y las citoquinas, lo que lleva al desarrollo del lentigo solar y a una mayor pigmentación. Pero si el estímulo desaparece (luz UVA), se esperaría que la lesión desapareciera, lo que en realidad no ocurre, ya que el lentigo solar es una lesión permanente, por lo que no correspondería a una lesión reactiva sino a un tumor.
Ackerman publicó en 1984 el libro The Lives of Lesions que propone la hipótesis de que el lentigo solar podría ser una lesión precursora de la queratosis seborreica. En un estudio reciente se observó que en la queratosis seborreica se pueden encontrar múltiples mutaciones oncogénicas, que están presentes en muchos tumores malignos. El estudio analizó casi 200 lesiones y encontró una alta prevalencia de mutaciones en el FGFR3, conocidas en el cáncer de próstata, y mutaciones en la vía PIK3CA, conocidas en el cáncer de mama. En muchas lesiones se encontraron al menos 2 mutaciones diferentes. (1)
Asimismo, se demostró que estas mutaciones estaban presentes en lesiones planas, en queratosis seborreicas planas y se encontró una alta prevalencia de mutaciones en el FGFR3 en la queratosis seborreica adenoide (85% de las lesiones mostraron mutaciones en el FGFR3).
Estas mutaciones también podrían cumplir un papel en el lentigo solar si es una lesión precursora de la queratosis seborreica. En un análisis de 30 lesiones se encontraron mutaciones oncogénicas activadas de FGFR3 y PIK3CA en el 25% de los casos de lentigo solar (lo que no constituye una tasa de mutación muy alta). No se encontraron mutaciones en B-RAF. (2)
Una publicación reciente que analizó la queratosis liquenoide benigna (que representa una forma regresiva de queratosis seborreica o lentigo solar) observó en la histopatología –en el margen de la lesión– algunos restos de cambios similares al lentigo solar o a la queratosis seborreica. También se detectaron mutaciones en FGFR3, PIK3CA y HRAS en esta queratosis liquenoide benigna, lo que proporciona más datos de que estas mutaciones también participan en el lentigo solar.
El hecho de que no se encontraran mutaciones en B-RAF, FGFR3 y PIK3CA en el lentigo simple se explica porque puede ser una lesión totalmente diferente al lentigo solar. (3)
Otro hallazgo interesante fue el obtenido al analizar la deleción común del ADN mitocondrial, que se encuentra frecuentemente en la piel fotoenvejecida, encontrando un nivel muy alto de estas mutaciones en el ADN mitocondrial en el lentigo solar comparado con la queratosis seborreica y el nevus epidérmico. Pero estas mutaciones no están claras y se deben analizar.
Con esta información se puede presentar un posible modelo de cómo se produce el lentigo solar. Se propone que la luz UV, probablemente vía la formación de moléculas altamente oxidativas, induciría mutaciones en los genes que codifican enzimas como el PIK3CA, B-RAF, o el FGFR3, los cuales activarían las vías correspondientes en los queratinocitos. Esta situación crearía una alteración secundaria en el equilibrio de las citoquinas que resultaría en la hiperpigmentación que se observa en el lentigo solar.
De forma más detallada, si se produce una mutación, por ejemplo, en el receptor de la tirosín-quinasa FGFR3, esta mutación activa las vías de señalización, lo que lleva a la inducción de factores de crecimiento, como los factores de crecimiento queratinocíticos, que producirán un incremento en la actividad de los melanocitos en la epidermis y tal vez una proliferación moderada de los melanocitos lo que podría ser una diana para los agentes despigmentantes.
La activación de mutaciones somáticas de los receptores de la tirosín-quinasa Ras/Raf/ERK y de las vías de señalización PI3K/Akt participan en la patogénesis del lentigo solar. Por tanto, una hipótesis podría ser que el lentigo solar no es una lesión reactiva sino un tumor benigno, siendo una lesión precursora de queratosis seborreica porque ambas presentan las mismas mutaciones. La desregulación de factores de crecimiento y de las citoquinas puede ser un efecto secundario de las mutaciones.
No obstante lo anterior, aún quedan varias preguntas por contestar. No queda claro cómo la luz UV provoca las mutaciones; estas mutaciones están presentes sólo en 25% de las lesiones, por lo que no se sabe qué alteraciones genéticas están presentes en las lesiones de tipo salvaje. Otra pregunta importante es cómo explicar los diferentes fenotipos de la queratosis seborreica y el lentigo solar, porque ambas lesiones muestran las mismas mutaciones, por lo que debe haber algunos factores modificadores que producen los diferentes fenotipos.
Referencias
1- Hafner et al. PNAS.2010;107(48):20780-20785
2- Hafner et al. British Journal of Dermatology. 2009.160(3):546-551
3- Hafner et al. J Invest Dermatol. 2009;129(11):2730-2735
