Congreso EADV 2013 – Comprendiendo los factores que impactan en la respuesta al tratamiento a largo plazo de la psoriasis
En 2013 la Academia Europea de Dermatología y Venereología realizó su tradicional congreso en la ciudad de Estambul, Turquía. En la cita se expuso sobre el manejo a largo plazo de la psoriasis.
En la revisión que se muestra a continuación, se abarcarán dos importantes aspectos:
1. La eficacia a largo plazo en el tratamiento de la psoriasis.
2. ¿Por qué ocurre la pérdida de la eficacia?
EFICACIA A LARGO PLAZO EN EL TRATAMIENTO DE LA PSORIASIS
Al revisar en la literatura los estudios sobre la eficacia de los agentes biológicos en el tratamiento de la psoriasis, se observa que solamente ha sido demostrada a corto plazo, por ejemplo, para los fármacos adalimumab, etanercept e infliximab (1).
El problema surge al evaluar la efectividad de estas terapias cuando se administran durante largos períodos de tiempo. Es imposible comparar de forma directa los diferentes ensayos clínicos realizados, ya que presentan diferentes diseños y análisis estadísticos (2). Este último aspecto es muy importante porque los resultados varían mucho según sea el manejo de los parámetros estadísticos.
Un concepto clave que se debe tener en cuenta cuando se valoran los estudios clínicos, es el “principio de la intención de tratar”: «Todos los pacientes aleatorizados en un ensayo clínico deben tenerse en cuenta en el análisis primario, así como todos los eventos primarios observados durante el período de seguimiento (3)»
Esto hace referencia a una población representativa de todos los pacientes randomizados en la que es posible que al final del estudio falte información. Si por el contrario, se trabaja con una intención de tratar modificada, por ejemplo, tomando en cuenta las características basales y al menos una medición posterior, la información que se pierde es menor. Dependiendo de la población estudiada, el análisis estadístico y su posterior interpretación serán diferentes.
¿Qué se debe hacer si tras iniciado un estudio con un número determinado de pacientes, una parte de ellos lo abandona? Existen varios métodos para manejar esta situación. Por ejemplo:
Se inicia un estudio con diez pacientes con psoriasis. Al cabo de 3 meses de tratamiento, seis de ellos ya no presentan manifestaciones de la enfermedad, con lo cual la tasa de respuesta es de 6/10 o 60%.
Ahora bien, ¿qué ocurre si existen abandonos? La manera más estricta para manejar esta situación es lo que se conoce como imputación del no-respondedor: cualquier persona que abandone el estudio por cualquier razón se considerará un no-respondedor o fracaso al tratamiento. Según este criterio, si 2 de las 6 personas libres de manifestaciones clínicas, abandonan el estudio, la tasa de respuesta será 4/10 o 40%. Si por el contrario, las dos personas que abandonan el estudio pertenecen al grupo con sintomatología, la tasa de respuesta es de 6/8 o 75%. Esto es algo muy importante para valorar los resultados a largo plazo.
Se mostrarán a continuación algunos estudios al respecto.
PÉRDIDA DE LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO
La pérdida de la eficacia es un aspecto que siempre debe tenerse en cuenta. Sobre todo en cuanto a la inmunogenicidad se refiere.
La inmunogenicidad es la propiedad que le permite a una sustancia generar una respuesta inmune, o bien el grado en el que una sustancia con esta propiedad es inmunogénica. En este sentido, una proteína terapéutica tendrá el potencial de producir una respuesta inmune generando anticuerpos en su contra, si el sistema inmunológico la reconoce como un agente extraño (antígeno) (4).
Es importante recordar algunos aspectos básicos sobre inmunología. Los anticuerpos son moléculas que tienen dos importantes regiones: la región Fab y la región Fc. Los anticuerpos neutralizantes son aquéllos que se unen a través de la región Fab; los anticuerpos no neutralizantes se unen por cualquier otra región. La presencia de anticuerpos neutralizantes se ha considerado siempre como un problema; pero esta afirmación no es del todo cierta, como tampoco lo es, decir que si no se detectan anticuerpos neutralizantes la situación es del todo favorable. Esto es debido a que no existe ningún ensayo in vitro que sea capaz de predecir la actividad in vivo de los anticuerpos neutralizantes (5,6).
El Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-alfa) se secreta bajo su forma trimérica y se une a su receptor celular, traduciéndose en una serie de señales que activan la liberación de citocinas. Los anticuerpos contra TNF-alfa tienen la capacidad de unirse a dos moléculas de TNF-alfa a través de la región Fab. Si un anticuerpo se une a la porción Fab del anticuerpo anti-TNF, se bloquea su función (anticuerpo neutralizante neutralizante); no por el contrario, si se une a otra porción de la molécula, su actividad no se ve comprometida (anticuerpo no neutralizante).
¿Cuál es la relevancia clínica de los anticuerpos neutralizantes y no neutralizantes?
La guía titulada “Evaluación de la inmunogenicidad para los productos terapéuticos proteicos”, elaborada en Febrero de 2013 por la FDA (Food and Drug Administration) para la industria, señala que el desarrollo tanto de anticuerpos neutralizantes como no neutralizantes puede limitar la eficacia de un producto en los pacientes tratados con proteínas terapéuticas. Si bien, los anticuerpos neutralizantes pueden bloquear la eficacia de los fármacos, los anticuerpos no neutralizantes pueden alterar su farmacocinética, disminuyendo o incrementando los parámetros farmacocinéticos del producto, por lo que se requerirá modificar la dosis administrada (7).
Si bien esto se refleja consistentemente en numerosos estudios, no existe todavía ninguna evidencia sólida al respecto.
Otro problema viene dado por la medición de los anticuerpos. Existen varios ensayos clínicos para este propósito (7,8):
ELISA de puente: Es probablemente la técnica más usada; el anticuerpo de captura es un anticuerpo contra el fármaco anti-TNF y se encuentra adherido a la placa de ELISA; posteriormente se añade la muestra de suero en la que se quiere determinar la presencia de anticuerpos anti-fármaco que, en caso de estar presentes, se unirán al anticuerpo de la placa. Finalmente, se añade el anticuerpo de detección, que es un anticuerpo anti-TNF. Por un sistema de revelado colorimétrico se mide la presencia del anticuerpo en la muestra de suero.
El problema con este ensayo radica en que altas concentraciones de anti-TNF sérico interfieren con la prueba; por tanto, no se puede determinar los valores de estos anticuerpos en aquellos pacientes que tienen concentraciones del fármaco cercanas o por encima de la media hallada en los pacientes en general.
Radio inmuno ensayo: Emplea TNF radiomarcado que se une al anticuerpo anti-TNF sérico.
Pruebas de unión al antígeno: La IgG sérica se separa empleando una proteína, a través de un vehículo sólido de alta capacidad. Luego se añade un anticuerpo anti-TNF F (ab’)2 radiomarcado que se une a la IgG sérica. Se mide la cantidad del complejo marcado presente en el precipitado.
Inmuno ensayo de electroquimio luminiscencia: Detecta o cuantifica una sustancia acoplada con una partícula metálica coloidal mediante detección electroquímica.
Existen dos nuevas pruebas comerciales que miden los anticuerpos anti-fármaco anti-TNF con la presencia del fármaco; son ensayos mucho más sensibles: prueba de unión al antígeno anti-idiotipo con cambio en el pH y prueba de cambio de movilidad en fase sólida (7,8).
Lo más importante a señalar, es que todos los agentes anti-TNF tienen el potencial de generar anticuerpos anti-fármaco. Como se ha observado, la variedad de métodos para su detección es muy amplia, lo que ha producido que los resultados de los ensayos sobre inmunogenicidad tengan mucha variabilidad e incluso algunos sean conflictivos. Actualmente no existe una normativa internacional de estandarización de estas pruebas, con lo cual es prácticamente imposible comparar los resultados de los diferentes laboratorios. Debido a que la metodología utilizada, su sensibilidad y especificidad, la manipulación de la muestra, el momento para su recolección y la presencia de fármacos concomitantes, es variable, la comparación entre los resultados obtenidos usando diferentes ensayos y/o técnicas, debe ser realizada con precaución.
En lo que respecta a la inmunogenicidad y a los efectos adversos, no existe ningún vínculo consistente para adalimumab y etanercept que relacione los anticuerpos anti-fármaco con los efectos adversos.
Por este motivo es importante aclarar cómo debe manejarse este aspecto en la práctica clínica. Se han propuesto numerosos algoritmos que asocian la presencia de anticuerpos anti-fármaco con la farmacocinética con el fin de guiar en las decisiones terapéuticas. Sin embargo, no existe ningún consenso sobre la población de pacientes más adecuada para ser evaluada. Es necesario llevar a cabo ensayos clínicos prospectivos y aleatorizados que permitan validar estos algoritmos. También hay que añadir que todavía no hay ninguna prueba segura y confiable que sea fácilmente accesible para ser usada en el día a día (6,9-13).
Para finalizar, se darán algunas recomendaciones para que el médico pueda actuar en caso de observar ausencia o pérdida de eficacia en el tratamiento.
En primer lugar, si un paciente no responde, en lugar de ajustar el objetivo se deben ajustar los procedimientos o pasos que se están realizando para alcanzar dicho objetivo. En este sentido, las guías S3 recomiendan ejercer las acciones en función de los resultados para el PASI. Si respecto a los valores obtenidos antes de haber iniciado el tratamiento, el ? Delta PASI mayor o igual que 50 menor que 75, se evaluará la efectividad según sea la calidad de vida del paciente a través del índice dermatológico de calidad de vida (del inglés, DLQI); si se obtiene una puntuación DLQI mayor que 5, indicativo de una baja calidad de vida, se considerará la modificación del régimen terapéutico. Si el ? Delta PASI menor que 50, se debe modificar el tratamiento (14).
En segundo lugar, ¿qué se debe hacer cuando hay pérdida de respuesta al tratamiento? Lo primero que hay que plantear es si el diagnóstico realizado es el correcto. Luego, evaluar la adherencia al tratamiento, comprobando que el paciente ha estado tomando la medicación de forma adecuada.
Si no hay ninguna razón que justifique la pérdida de respuesta al tratamiento, se pueden tomar las medidas oportunas para optimizar la terapia biológica, entre ellas, cambiar la dosis o el intervalo de su administración.
Si todas estas medidas fallan, se debe plantear un cambio de terapia.
En resumen, los aspectos más importantes a destacar son:
• Es posible conseguir una eficacia a largo plazo con todos los agentes biológicos.
• La pérdida de la eficacia es un fenómeno que ocurre con todos los agentes biológicos y se debe a múltiples factores.
• La inmunogenicidad se observa con todos los agentes biológicos, aunque el nivel y su relevancia clínica parecen inciertos.
• Se deben evaluar con precaución los motivos de pérdida de la eficacia y optimizar la terapia cuando esté indicado.
REFERENCIAS:
1. Langley RG, Strober BE, Gu Y, Rozzo SJ, Okun MM. Benefit-risk assessment of tumour necrosis factor antagonists in the treatment of psoriasis. Br J Dermatol 2010; 162(6): 1349-58. 2. Alwawi EA, Krulig E, Gordon KB. Long-term efficacy of biologics in the treatment of psoriasis: what do we really know? Dermatol Ther 2009; 22(5): 431-40.
3. DeMets DL. Statistical issues in interpreting clinical trials. J Intern Med 2004; 255(5): 529-37. 4. Schellekens H. Bioequivalence and the immunogenicity of biopharmaceuticals.Nat Rev Drug Discov 2002; 1(6): 457-62.
5. Mould, D. R. (2006) Using Pharmacometrics in the Development of Therapeutic Biological Agents, in Pharmacometrics: The Science of Quantitative Pharmacology (eds E. I. Ette and P. J. Williams), John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA. doi: 10.1002/9780470087978.ch41.
6. Vincent FB, Morand EF, Murphy K, Mackay F, Mariette X, Marcelli C. Antidrug antibodies (ADAb) to tumour necrosis factor (TNF)-specific neutralising agents in chronic inflammatory diseases: A real issue, a clinical perspective. Ann Rheum Dis 2013; 72(2): 165-78.
7. Guidance for Industry Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products. Food and Drug Administration. Febrero 2013.
8. Krieckaert C, Rispens T, Wolbink G. Immunogenicity of biological therapeutics: From assay to patient. Curr Opin Rheumatol 2012; 24(3): 306-11.
9. Garcês S, Antunes M, Benito-García E, da Silva JC, Aarden L, Demengeot J. A preliminary algorithm introducing immunogenicity assessment in the management of patients with RA receiving tumour necrosis factor inhibitor therapies. Ann Rheum Dis 2013.
10. Bendtzen K. Is there a need for immunopharmacologic guidance of anti-tumor necrosis factor therapies? Arthritis Rheum 2011; 63(4): 867-70.
11. Afif W, Loftus EV Jr, Faubion WA, Kane SV, Bruining DH, Hanson KA y cols. Clinical utility of measuring infliximab and human anti-chimeric antibody concentrations in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2010; 105(5): 1133-9.
12. Guerra I, Chaparro M, Bermejo F, Gisbert JP. Utility of measuring serum concentrations of anti-TNF agents and anti-drug antibodies in inflammatory bowel disease. Curr Drug Metab 2011; 12(6): 594-8.
13. den Broeder AA, van der Maas A, van den Bemt BJ. Antidrug antibodies to tumour necrosis factor specific neutralising agents in chronic inflammatory diseases: A real issue, a clinical perspective; comment on the article by Vincent et al. Ann Rheum Dis 2013; 72(7): e14.
14. Mrowietz U, Kragballe K, Reich K, Spuls P y cols. Definition of treatment goals for moderate to severe psoriasis: A European consensus. Arch Dermatol Res 2011; 303(1): 1-10.
