En el Congreso organizado por la Academia Europea de Dermatología y Venereología (EADV) y realizado en la ciudad de Copenhague, Dinamarca se expuso sobre las Terapias biológicas: La práctica clínica en un ambiente cambiante.
Hace 10 años los pacientes con psoriasis se encontraban insatisfechos; la enfermedad no era atractiva para los dermatólogos y en Alemania la mayoría de los pacientes era hospitalizada con una duración promedio mayor de 30 días. No había guías de tratamiento basadas en la evidencia y el empleo de terapias sistémicas era raro.
Actualmente la psoriasis se ha convertido en una enfermedad clave en dermatología. La calidad de la atención ha mejorado notablemente y el tratamiento hospitalario pasó a ser infrecuente.
El tratamiento sistémico se ha transformado en el estándar para las formas moderadas a severas; se dispone de guías terapéuticas y se identifican las necesidades de los pacientes cuya calidad de vida ha mejorado marcadamente.
Entre las necesidades más relevantes para los pacientes figura, por supuesto, conseguir una rápida mejoría del compromiso cutáneo, una variable incluida en el PASI, pero hay muchas más, tales como, por ejemplo: i) tener confianza en la terapia; ii) liberarse del prurito; iii) necesitar menos tiempo para el tratamiento diario.
Entre los factores que han contribuido a la mejoría de la atención de la psoriasis se cuentan: i) el desarrollo de guías que cubren el tratamiento tópico y el sistémico; ii) los instrumentos para evaluar los desenlaces que permiten establecer objetivos terapéuticos.
En muchos países se han establecido vías de tratamiento que hacen posible un enfoque más estandarizado del manejo del paciente con psoriasis.
Finalmente, hay países que definieron indicadores de calidad de la atención; en Alemania, una conferencia anual establece objetivos nacionales para la psoriasis, que son evaluados periódicamente a través de estudios específicos.
Estos estudios han puesto de manifiesto que, entre 2007 y 2013/14, se redujeron: i) la media la severidad de la enfermedad según el PASI [10.1 vs. 8.1+ y el DLQI 7.5 vs. 5.9]; ii) la proporción de pacientes con enfermedad muy severa [PASI mayor que 20: 11.6% vs. 9.2%; DLQI mayor que 10: 28.2% vs. 21.3%]; iii) el ausentismo laboral promedio [4.0 vs. 3.5 días]; y aumentó la proporción de pacientes que recibían tratamiento sistémico (47.3% vs. 59.5%).
A lo largo de la última década han mejorado todos los parámetros de calidad de atención de la psoriasis, incluso la proporción de pacientes que requirieron internación para el tratamiento durante los 5 años previos, que descendió del 26.9% al 20.1% entre 2005 y 2007, para luego mantenerse estable.
La base de todos esos avances ha sido la introducción de la terapia con agentes biológicos, que fue seguida por: i) el establecimiento de registros; ii) el desarrollo de guías terapéuticas; ii) la definición de objetivos terapéuticos; iii) la aparición de biosimilares [recientemente].
El futuro luce, como mínimo, tan excitante como el presente con la aparición de numerosos nuevos agentes terapéuticos, la introducción de biosimilares de infliximab y, próximamente, de etanercept, seguido en unos 2 años por adalimumab.
El núcleo del avance en la eficacia del tratamiento de la psoriasis son los agentes anti-TNF-alfa que, además, han acumulado gran cantidad de información sobre su seguridad.
En particular, se ha realizado un análisis de los datos de seguridad a largo plazo sobre un total de 23.458 pacientes que participaron de los ensayos de fases II y III de adalimumab en todo el mundo para distintas indicaciones: i) artritis reumatoide; ii) artritis idiopática juvenil; iii) espondilitis anquilosante; iv) artritis psoriásica; v) psoriasis; vi) enfermedad de Crohn.
De este análisis se desprende el perfil de seguridad notablemente favorable de adalimumab en los pacientes con psoriasis.
Por ejemplo, sobre un total de 1819 pacientes, totalizando 2424.7 paciente-años de exposición, la tasa de infecciones serias en pacientes con psoriasis fue de 1.32/100 paciente-años, en comparación con 4.65/100 paciente-años en pacientes con artritis reumatoide y 5.18/100 paciente-años en sujetos con enfermedad de Crohn.
Con respecto a las neoplasias malignas en general, linfoma y cáncer de piel no-melanoma no se observaron diferencias notables con respecto a la tasa esperada en esa población (1).
La tasa de mortalidad de los pacientes con psoriasis fue más elevada, y atribuible a la tasa más elevada de cáncer y otras comorbilidades que se han observado en la población de pacientes con psoriasis, en comparación con la población general.
A partir de los datos obtenidos en Finlandia antes de la introducción de los agentes biológicos la razón de incidencia estandarizada de diversas neoplasias fue significativamente más elevada en los pacientes con psoriasis, en comparación con la población general: i) cáncer de piel no-melanoma ni basocelular 3.2; ii) carcinoma basocelular 1.2; iii) linfoma no–Hodgkin 2.2; linfoma de Hodgkin 3.3; iv) cáncer de pulmón 1.3.
Por ese motivo, la evaluación del perfil de seguridad en pacientes con psoriasis siempre debe hacerse con la población de pacientes psoriásicos y no con la población general.
Además de la información derivada de los ensayos clínicos se cuenta con datos provenientes de registros, el más importante es el PsoNet, que es una red de registros europeos de tratamiento de la psoriasis.
Los datos derivados de los registros de Alemania y Suiza no muestran señales de seguridad en cuanto a los acontecimientos adversos en general ni a los eventos adversos serios con los agentes anti-TNF en general, ni con adalimumab en particular, en comparación con el tratamiento sistémico no-biológico de la psoriasis.
La aparición de los productos biosimilares tendrá impacto sobre el escenario terapéutico.
Aunque se requieren ensayos clínicos en pacientes con psoriasis y artritis psoriásica es posible intentar extrapolar la situación a partir de la experiencia en pacientes con artritis reumatoide o espondilitis anquilosante.
En general, un biosimilar se define como un producto que tiene cierto grado de similitud con otro biológico de referencia previamente aprobado.
La cuestión se hace más compleja porque la definición precisa sobre qué es un producto biosimilar difiere entre, por ejemplo, la Organización Mundial de la Salud, la Agencia Europea de Medicinas, y la Administración de Alimentos y Drogas de Estados Unidos, y las sutiles diferencias en la definición pueden reflejarse en aspectos reguladores.
Desde el punto de vista regulador la Agencia Europea de Medicinas fue la primera en aprobar un producto biosimilar en 2006 (somatotrofina), de modo que ya se cuenta con casi 10 años de experiencia en el tema.
Otras agencias reguladoras demoraron bastante más en establecer una política en ese sentido.
Para las compañías farmacéuticas el desarrollo de un producto biosimilar es más breve que el de un producto biológico innovador, pero incluye muchos más pasos que el de un producto genérico tradicional sintetizado por medios químicos.
Pese a eso, numerosas compañías farmacéuticas se han abocado al desarrollo de productos biosimilares, incluyendo infliximab, etanercept y adalimumab.
Los organismos reguladores deben asegurar que los productos biosimilares sean realmente similares y que provean eficacia desprovista de problemas importantes de seguridad.
No obstante, la complejidad del proceso de producción de un agente biológico ha obligado a emitir guías destinadas a establecer un grado razonable de similitud con el producto original de referencia, dada la imposibilidad de asegurar la identidad entre los mismos.
Lamentablemente, los requerimientos para el desarrollo y uso de productos biosimilares no han sido completamente armonizados y difieren en distintos países, aunque existe consenso sobre la necesidad de realizar ensayos clínicos con los productos biosimilares, además de la caracterización biológica y preclínica.
Los productos biosimilares de infliximab que ya están en el mercado no han sido evaluados en pacientes con psoriasis o artritis psoriásica, y persiste la controversia sobre: i) la determinación de la inmunogenicidad; ii) el nombre más apropiado; iii) la extrapolación de los resultados de una indicación a otra; iv) la intercambiabilidad; v) la sustitución; vi) el cambio entre el producto de referencia y los biosimilares.
Una encuesta de 2013 encontró que la mayoría de los responsables de financiar la salud y tomar decisiones no conocía prácticamente nada sobre biosimilares.
Por otra parte, la diferencia de precios entre biosimilares y originadores es mucho menor que la correspondiente a las drogas genéricas.
En promedio, las drogas genéricas convencionales cuestan el 19% del valor del producto originador (2); mientras que en los biosimilares, tales como eritropoyetina y somatotrofina, el costo es del 92% y el 68%, respectivamente, del costo del producto originador.
En ese escenario, el establecimiento de precios fijos, contratos de descuento con prestadores, y la introducción de pagos directos para el paciente crean una gran presión sobre los médicos prescriptores.
Desde el punto de vista clínico, la decisión de la estrategia terapéutica en un paciente con psoriasis depende de: i) la edad; ii) la elección del paciente; iii) la localización de las lesiones; iv) las comorbilidades; v) el tratamiento previo; vi) la severidad y la extensión de las lesiones.
La indicación de una terapia sistémica determinada para un paciente con psoriasis moderada a severa se basa en los criterios clínicos, el perfil de la droga y las características del paciente, pero cada vez más influirán en la decisión las cuestiones reguladoras y las económicas.
La medida en que impactarán esos cambios sobre la práctica clínica futura y en la adopción de los biosimilares dependerá de diversos factores; tales como:
• Fundamentalmente de las regulaciones y de la cobertura de salud.
• Las cuestiones de seguridad relacionadas con los biosimilares.
• La vigilancia después de la entrada al mercado.
• La disposición para aprovechar las oportunidades.
Referencias
1 Burmester GR, Panaccione R, Gordon KB, McIlraith MJ, Lacerda APM. Adalimumab: long-term safety in 23 458 patients from global clinical trials in rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis and Crohn’s disease. Ann Rheum Dis. 2013; 72(4):517-24.
2 Zylka-Menhorn V, Korzilius H. Biosimilars: Das Wettrennen ist in vollem Gange. Dtsch Arztebl Int. 2014; 111(11): A-452-A-455.
