CONGRESO EAS – ¿CUÁL ES EL MEJOR OBJETIVO TERAPÉUTICO?: DISCUSIÓN DE LAS GUÍAS VIGENTES
Durante la versión N° 83 del Congreso EAS, organizado por la Sociedad Europea de Aterosclerosis y realizado en la ciudad de Glagow, Escocia, Reino Unido, un lugar importante y destacado tuvo la conferencia sobre las lipoproteínas y las metas de los lípidos en la prevención cardiovascular.
En Europa, lógicamente se ha tratado de clasificar el riesgo global según la puntuación SCORE, que tiene sus limitaciones, pero que es mucho mejor que contar los factores de riesgo. Esta clasificación ha sido incorporada en las guías (1).
Más allá de que desempeña un rol causal el nivel de colesterol HDL es un importante marcador de riesgo que está incorporado en el sistema de clasificación.
La tabla de riesgo relativo a 10 años puede llevar a la gente más joven a sobrestimar su riesgo absoluto, que puede ser bajo en comparación con personas de más edad; pero el riesgo relativo tiene la virtud de mostrar a los sujetos jóvenes con un riesgo absoluto (que puede ser bajo) que si continúan por ese camino van a tener problemas y alentarlos a tomar medidas, no necesariamente farmacológicas, pero sí sobre su estilo de vida.
Dentro de las limitaciones que tienen las guías también se ha tenido en cuenta el efecto que la posible presencia de lesiones arteriales detectadas por imágenes pueda tener sobre el riesgo CV.
Con respecto a las intervenciones recomendadas en función del riesgo CV global y el nivel de colesterol LDL se debe tener presente que ambas variables tienen una distribución continua, aunque no necesariamente lineal.
Por lo tanto, la introducción de puntos de corte es más o menos arbitraria y errónea, pero, por consenso, ha sido el enfoque utilizado en varias guías, incluyendo las europeas.
Los objetivos terapéuticos de colesterol LDL en las guías europeas varían según el riesgo CV global, de modo que un paciente con colesterol LDL “normal”, o incluso por encima, puede no requerir intervención si su riesgo CV global es muy bajo; pero otro paciente con riesgo CV global más elevado y el mismo nivel de colesterol LDL puede requerir tratamiento.
El nivel recomendado en Europa para el colesterol LDL es menor que 1.8 mmol/l (70 mg/dl) para pacientes con un riesgo CV global muy elevado (mayor o igual que 10% según SCORE), con enfermedad CV establecida, diabetes mellitus tipo 2, daño de órgano blanco o enfermedad renal crónica moderada a severa.
Para los pacientes con riesgo CV global alto el objetivo terapéutico recomendado de colesterol LDL es menor que 2.5 mmol/l (100 mg/dl); y para pacientes con riesgo CV global moderado es menor que 3.0 mmol/l (115 mg/dl).
Es importante señalar que estos son niveles umbrales, objetivos de mínima; en ningún momento las guías indican que se deba reducir la intensidad de la terapia si se excede el objetivo de colesterol LDL; por ejemplo: si un paciente con una meta de 70 mg/dl alcanza 50 mg/dl de colesterol LDL.
Las guías de Estados Unidos (AHA/ACC) consideran a las estatinas como el pilar de la terapia y no hay, por supuesto, ningún desacuerdo en este punto con las guías europeas.
Sin embargo, las guías europeas son más amplias, y recomiendan, por ejemplo, el uso del colesterol no-HDL y/o apoB como objetivo en pacientes con diabetes o hipertrigliceridemia, ya que, como ya se ha mencionado, estos parámetros comprenden todas las lipoproteínas aterogénicas (2).
Las guías de AHA/ACC recomiendan terapia de alta intensidad con estatinas en pacientes con enfermedad CV aterosclerótica establecida considerando terapia combinada si no se logra una reducción del colesterol LDL de, al menos, el 50%. Las guías europeas recomiendan una meta de 70 mg/dl o, al menos, el 50% de reducción del colesterol LDL.
En diabéticos, las guías de AHA/ACC recomiendan terapia de alta intensidad con estatinas, mientras que las guías europeas consideran los mismos objetivos que en el caso anterior, 70 mg/dl o, al menos, el 50% de reducción del colesterol LDL, con el colesterol no-HDL como un objetivo secundario.
En los pacientes con hipercolesterolemia familiar sin enfermedad CV la meta europea es
La directriz europea más agresiva se basa en el concepto de que la exposición al colesterol elevado de los pacientes con hipercolesterolemia familiar ha sido así a lo largo de toda la vida y que, por lo tanto, previamente alcanzado un nivel de riesgo mayor, en comparación con los pacientes que desarrollaban hipercolesterolemia con la edad.
La evidencia es clara indicando que las LDL desempeñan un rol causal en la enfermedad CV aterosclerótica, y que las diferencias entre las estatinas para prevenir episodios CV aterotrombóticos son atribuibles a su capacidad para reducir el colesterol LDL (3,4).
Más aún, cuando se analiza el cambio en los marcadores inflamatorios —como la proteína C reactiva— en los ensayos de estatinas se observa que del 96% al 99% de la reducción de los niveles de proteína C reactiva pudieron ser atribuidos a la reducción de LDL, lo que sugiere que las LDL fueron las inductoras de la inflamación.
Esta conclusión se ve reforzada por la observación de que la reducción de LDL por aféresis, sin intervención farmacológica, disminuye la inflamación de la pared arterial.
Otro análisis encontró que la reducción del riesgo CV fue proporcional al grado de reducción de LDL circulantes, independientemente del método, ya fuesen: dieta, cambios del estilo de vida, estatinas, o bypass ileal parcial.
Lo mismo se ha encontrado con respecto a la apoB.
En conjunto, esta evidencia indica que el beneficio se logró reduciendo las lipoproteínas aterogénicas, en su mayor parte LDL.
Más aún, el análisis de los polimorfismos genéticos que se asociaron con reducción de los niveles circulantes de LDL mostró una disminución del riesgo CV proporcional a la reducción de LDL, independientemente del mecanismo (5).
Nuevamente, estos datos apoyan el concepto de que no hay algo mágico tras el efecto de las estatinas y otras modalidades terapéuticas, más allá de la reducción de las lipoproteínas aterogénicas.
En ese sentido, los datos más recientes del ensayo IMPROVE-IT, aunque preliminares, también apuntan en el mismo sentido mostrando que la reducción adicional del colesterol LDL agregando ezetimibe a la terapia con simvastatina disminuyó el riesgo CV, en comparación con simvastatina en monoterapia.
La reducción del riesgo con la combinación de ezetimibe + simvastatina se encontraba dentro de la misma línea de correlación correspondiente a la monoterapia con estatinas.
Los objetivos terapéuticos de un nivel de colesterol LDL o un grado de reducción, tal como el 50%, tienen limitaciones. Por ejemplo, un paciente que naturalmente tenga el colesterol LDL cerca del nivel objetivo podría ser subtratado y, a la inversa, otro sujeto con un colesterol LDL extremadamente elevado podría recibir tratamiento insuficiente si solo se considerara la reducción del 50%; por lo tanto, la combinación de ambos objetivos podría representar la mejor estrategia.
Otro aspecto importante que debe ser tenido en cuenta es la relación lineal entre la reducción del colesterol LDL y el riesgo CV absoluto (el que realmente importa).
Si se consideraran proporciones constantes de disminución del colesterol LDL, por ejemplo, del 25%, la reducción partiendo de un valor basal de 160 mg/dl sería de hasta 120 mg/dl; mientras que partiendo de un valor basal de 67 mg/dl la reducción llegaría a 50 mg/dl. Estos últimos valores aproximadamente fueron los correspondientes al estudio IMPROVE-IT.
Pero, en términos de reducción del riesgo CV absoluto de estas disminuciones sucesivas, el beneficio del 25% del colesterol LDL sería del 20%, 15%, 11% y 8% (6).
Es decir, que el mayor beneficio de reducción del riesgo CV absoluto se logra en los pacientes con niveles basales más elevados del colesterol LDL. Esta es una limitación de la recomendación de reducir 50% el colesterol LDL que se suma a las limitaciones de los niveles umbrales fijos y destaca la importancia de usar las dos recomendaciones juntas.
Ya se ha mencionado que los niveles objetivo de colesterol LDL son de mínima, es decir que si un paciente lo excede con el tratamiento y alcanza, por ejemplo, 50 mg/ dl cuando el objetivo sea 70 mg/dl, debe continuar con el mismo tratamiento, ya que el riesgo CV continuará descendiendo linealmente cuanto menor sea el nivel del colesterol LDL.
Por supuesto, es preciso chequear la respuesta terapéutica, ya que es muy variable con cualquier tratamiento, incluidas las estatinas. Establecer metas terapéuticas estimula esa conducta.
Por ejemplo, con el tratamiento intensivo con estatinas algunos pacientes lograron una disminución del 80%; mientras que una minoría experimentó un aumento del colesterol LDL, incluso tomando la droga.
Obviamente, la primera pregunta que debe surgir ante la falta de respuesta terapéutica, o cuando sea insuficiente, es si el paciente se está administrando correctamente la medicación.
Los datos del registro escandinavo mostraron que la mortalidad global de los pacientes con elevada adherencia a la terapia con estatinas (más del 80%) fue muy inferior a la de los sujetos con baja adherencia (menos del 40%); los pacientes con adherencia intermedia (40% – 80%) exhibieron una mortalidad por cualquier causa entre ambas cifras (7).
Más notable aún, la diferencia de mortalidad entre los grupos con alta y baja adherencia resultó superior a la diferencia observada en el ensayo 4S.
El impacto de la falta de adherencia al tratamiento ha sido confirmado en innumerables estudios. Evaluar la respuesta al tratamiento puede ayudar a pesquisar la adherencia insuficiente.
Las guías europeas han establecido metas terapéuticas, pero también han ido más allá reconociendo el rol causal que juegan las LDL en la enfermedad arterial aterotrombótica aceptando, por lo tanto, que será beneficiosa cualquier intervención que disminuya el nivel de LDL.
Las guías de AHA/ACC aceptan la importancia de las LDL, pero luego solo consideran la evidencia derivada de ensayos clínicos aleatorizados que tienen sus limitaciones debido a que evalúan una población muy seleccionada de pacientes.
Es preciso considerar en conjunto la evidencia biológica, genética y epidemiológica para poder extrapolar los datos de los ensayos clínicos aleatorizados al tratamiento de la población general con riesgo CV.
Referencias
1 European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen M-R, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011 Jul; 32(14):1769–818.
2 Ray KK, Kastelein JJP, Boekholdt SM, Nicholls SJ, Khaw K-T, Ballantyne CM, et al. The ACC/AHA 2013 guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular disease risk in adults: the good the bad and the uncertain: a comparison with ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias 2011. Eur Heart J 2014 Apr; 35(15):960–8.
3 Ballantyne CM. Low-density lipoproteins and risk for coronary artery disease. Am J Cardiol 1998 Nov 5; 82(9A):3Q – 12Q?
4 O’Keefe JH, Cordain L, Harris WH, Moe RM, Vogel R. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol 2004 Jun 2; 43(11):2142–6.
5 Ference BA, Yoo W, Alesh I, Mahajan N, Mirowska KK, Mewada A, et al. Effect of long-term exposure to lower lowdensity lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol 2012 Dec 25; 60(25):2631–9.
6 Laufs U, Descamps OS, Catapano AL, Packard CJ. Understanding IMPROVE-IT and the cardinal role of LDL-C lowering in CVD prevention. Eur Heart J 2014 Aug 7; 35(30):1996–2000.
7 Rasmussen JN, Chong A, Alter DA. Relationship between adherence to evidence-based pharmacotherapy and longterm mortality after acute myocardial infarction. JAMA 2007 Jan 10; 297(2):177–86. 13
