CONGRESO EAS – EN LA ATEROGÉNESIS: ¿CUÁL ES EL ROL DE LAS DIFERENTES LIPOPROTEÍNAS?
En el Congreso de la Sociedad Europea de Aterosclorosis(EAS), realizado en la ciudad de Glagow, Escocia, Reino Unido, se expusieron los Nuevos aspectos de la imágenes, las lipoproteínas y las metas de los lípidos en la prevención cardiovascular.
Según la hipótesis de respuesta a la retención las lipoproteínas inducen aterosclerosis al penetrar la pared arterial a través del endotelio uniéndose luego por sus cargas positivas a las cargas negativas de los sulfatos de las cadenas laterales de carbohidrato de los proteoglicanos de la matriz extracelular.
Esto se ha demostrado con la inyección de LDL humanas a conejos, una especie muy sensible al desarrollo de aterosclerosis, que permitió observar por microscopia electrónica el depósito de las LDL en la matriz subendotelial de la íntima de la aorta dentro de las 2 horas de la inyección.
Los lípidos de la dieta son incorporados por las células intestinales dentro de quilomicrones: grandes partículas ricas en triglicéridos que entran en la circulación, donde los triglicéridos son removidos por la lipoproteín-lipasa dando como resultado los remanentes de quilomicrones: partículas más pequeñas que son captadas por el hígado.
El hígado sintetiza y secreta partículas de VLDL ricas en triglicéridos, que también son removidos por la lipoproteín- lipasa convirtiendo a las VLDL en partículas más pequeñas.
A medida que pierden triglicéridos las lipoproteínas ricas en triglicéridos se enriquecen en ésteres de colesterol, y las partículas de VLDL se convierten en LDL.
Pero solo las partículas de lipoproteínas de menos de 700 Å (ångström) pueden atravesar el endotelio vascular e inducir aterogénesis; las VLDL y los quilomicrones tienen un diámetro mayor y no pueden hacerlo.
Esto es ilustrado por los pacientes con quilomicronemia familiar que tienen niveles muy elevados de triglicéridos circulantes por un déficit de la actividad de la lipoproteín-lipasa. Pero, dado que los quilomicrones no pueden atravesar el endotelio no desarrollan aterosclerosis.
En cambio, los remanentes más pequeños y las LDL pueden atravesar el endotelio y unirse a las cargas negativas de las cadenas laterales de los proteoglicanos de la pared vascular a través de las cargas positivas de ciertos residuos (argininas y lisinas) críticos de la apo-B100, la principal proteína de las partículas de LDL(1).
Una vez en la pared arterial, las lipoproteínas sufren modificaciones oxidativas y no-oxidativas, y los lípidos modificados inducen inflamación.
La respuesta de las células inflamatorias activadas, incluyendo macrófagos, recluta otras células inflamatorias dentro de la pared arterial.
Las citoquinas proinflamatorias secretadas por los macrófagos inducen la migración de las células de músculo liso vascular hacia la íntima, donde producen más proteoglicanos, que aumentan la afinidad de la unión a las lipoproteínas aterogénicas iniciándose un círculo vicioso (2,3).
Es decir, que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria causada por la acumulación de lipoproteínas aterogénicas dentro de la pared arterial.
Tal como se ha mencionado, la remoción aguda de las lipoproteínas aterogénicas puede reducir la inflamación de la pared arterial.
En ratones transgénicos para apoB100, humana normal o mutada, para sustituir 3 residuos críticos de arginina y lisina por residuos sin carga y alimentados con una dieta rica en grasas se observó que los ratones con apoB100 normal desarrollaron aterosclerosis, mientras que aquellos con apoB100 mutada no la aumentaron, a pesar de tener los mismos niveles de colesterol circulante (4).
Esta evidencia indica que para el desarrollo de aterosclerosis no solo es importante el nivel de colesterol sino que también lo son las características de las LDL.
La evidencia en humanos muestra que la reducción del colesterol LDL —determinada de manera genética o inducida farmacológicamente con estatinas— disminuye el riesgo de cardiopatía coronaria.
Otro ejemplo de que las características de las lipoproteínas contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis es la lipoproteína(a), un factor independiente de riesgo coronario, que se forma por la unión de la apo(a) a la apoB formando una partícula muy aterogénica, aunque el mecanismo no se conoce a ciencia cierta.
El contenido de apoCIII en las LDL es otro factor de riesgo independiente de episodios coronarios en pacientes diabéticos que tengan aumentada la expresión de apoCIII. El cuartil de mayor contenido de apoCIII en las LDL tiene un riesgo relativo de nuevos episodios coronarios más de 6 veces más elevado.
El mecanismo se activa a través de un incremento de la unión a los proteoglicanos de la pared arterial.
Los remanentes de las lipoproteínas ricas en triglicéridos también contienen apoE, muy similares que está muy relacionada con apoB e incluyen residuos con carga positiva que le otorgan la capacidad de unirse a los proteoglicanos de la pared arterial.
Los remanentes de quilomicrones y de VLDL son captados por el hígado esencialmente a través de los mismos receptores, lo que hace que compitan entre sí, aunque alrededor del 80% del aumento de triglicéridos luego de una comida rica en grasas proviene de lipoproteínas provenientes del intestino (aproximadamente el 80% del aumento del número de partículas se debe a partículas de VLDL) debido a la elevada afinidad de unión de los remanentes de quilomicrones a los receptores hepáticos.
Por lo tanto, el aumento de la secreción hepática de VLDL es un predictor importante de la acumulación post-prandial de remanentes de lipoproteínas ricas en triglicéridos.
Una secreción hepática aumentada de VLDL se observa en sujetos con resistencia a la insulina, diabéticos y obesos.
Los pacientes diabéticos también exhiben una elevación mayor y más prolongada de la trigliceridemia post-prandial, en comparación con sujetos normales.
En el Copenhagen City Heart Study se encontró que el nivel de triglicéridos fue un importante predictor del riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y mortalidad total en ambos géneros.
No obstante, luego de ajustar según otros factores de riesgo la relación desapareció. Pero es importante tener en cuenta que el ajuste incluyó al colesterol HDL y al colesterol- no-HDL; es decir, que se estuvo ajustando según el colesterol presente en parte en las partículas remanentes.
De esta observación deriva el concepto actual, de que hasta donde se sabe los triglicéridos no son directamente aterogénicos pero representan un importante biomarcador de riesgo CV.
Por otra parte, también se ha señalado que la actividad de la lipoproteín-lipasa sobre la superficie de los remanentes —ya sea en el endotelio vascular o en la íntima— lleva a la liberación de ácidos grasos libres, monoacilgliceroles y otras moléculas, cada una de las cuales puede provocar daño e inflamación local.
Dado que apoCIII inactiva a la lipoproteín-lipasa el aumento de apoCIII conduce a un retardo de la lipólisis y a la acumulación de lipoproteínas ricas en triglicéridos.
A medida que aumentan los triglicéridos disminuye el nivel de colesterol HDL y se incrementa el colesterol en las partículas remanentes, y sin cambios en el nivel de colesterol LDL (5).
Es decir, que los triglicéridos elevados se acompañan con incremento del colesterol en las lipoproteínas remanentes aterogénicas.
El colesterol-no-HDL (colesterol total – colesterol HDL) abarca el colesterol de todas las lipoproteínas potencialmente aterogénicas, incluyendo las remanentes.
A medida que aumenta el colesterol-no-HDL se incrementó el riesgo coronario, ajustado y no–ajustado.
La hipertrigliceridemia post-prandial de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) se acompaña con un aumento del colesterol de lipoproteínas remanentes, en comparación con los controles sanos, mostrando una estrecha correlación entre el nivel de los triglicéridos y del colesterol en las partículas remanentes.
Hasta hace unos años el colesterol HDL era conocido como el “bueno”, un término que ha sido abandonado.
La razón es que cuando el colesterol HDL disminuye aumenta el riesgo CV; no obstante, cuando se aumenta el colesterol HDL el riesgo no disminuye.
Es decir, que la evidencia indica que las concentraciones del colesterol HDL debajo de las fisiológicas son peligrosas, pero que las concentraciones suprafisiológicas de colesterol HDL no parecen ser protectoras.
Cuando aumenta la secreción hepática de VLDL se reducen las concentraciones circulantes de HDL porque están metabólicamente vinculadas y, al mismo tiempo, aumentan las concentraciones de LDL pequeñas y densas.
Pero la reducción de HDL parece ser un marcador y no el motor del aumento del riesgo CV, ya que al mismo tiempo se acumulan remanentes ricos en triglicéridos, que son altamente aterogénicos.
En conclusión:
• La aterogénesis se inicia por la retención subendotelial de lipoproteínas aterogénicas que contengan apoB.
• Hasta ahora, las terapias más efectivas contra la enfermedad CV aterotrombótica —las drogas que reducen el colesterol LDL— se basan en el principio de que la disminución de las lipoproteínas circulantes que contienen apoB reduce la probabilidad de que penetren y sean retenidas en el subendotelio.
• La acumulación post-prandial de lipoproteínas ricas en triglicéridos promueve la retención de partículas remanentes en la circulación.
• Por su tamaño, la mayoría de las partículas remanentes no son capaces de atravesar el endotelio de manera tan eficiente como las partículas más pequeñas de LDL.
• No obstante, dado que cada partícula remanente contiene aproximadamente 40 veces más colesterol que las LDL los niveles elevados de remanentes pueden llevar a la aterosclerosis acelerada y a la enfermedad CV.
Referencias
1 Borén J, Olin K, Lee I, Chait A, Wight TN, Innerarity TL. Identification of the principal proteoglycan-binding site in LDL. A single-point mutation in apo-B100 severely affects proteoglycan interaction without affecting LDL receptor binding. J Clin Invest 1998 Jun 15;101(12):2658–64.
2 Williams KJ, Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995 May;15(5):551–61.
3 Tabas I, Williams KJ, Borén J. Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications. Circulation 2007 Oct 16;116(16):1832–44.
4 Skålén K, Gustafsson M, Rydberg EK, Hultén LM, Wiklund O, Innerarity TL, et al. Subendothelial retention of atherogenic lipoproteins in early atherosclerosis. Nature 2002 Jun 13;417(6890):750–4.
5. Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P, Andreotti F, Borén J, Catapano AL, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for management. Eur Heart J 2011 Jun;32(11):1345–61.
