Congreso EASD 2012 – Optimizando el control glucémico: Poniendo en contexto los lineamientos y las últimas evidencias
En la reunión anual número 48 de la European Association for the Study of Diabetes, realizada durante octubre en Berlín, Alemania, se analizaron diversos estudios clínicos principalmente en pacientes con DM2. Algunas conclusiones evidenciaron que un manejo glucémico temprano y proactivo mejora los resultados a largo plazo, y también que los regímenes terapéuticos necesitan minimizar el riesgo de hipoglucemia y de ganancia de peso corporal.
La evidencia para soportar el descenso de los niveles de glucosa en los pacientes con DM-2 es una especie de dilema.
Durante el estudio UKPDS los pacientes con DM-2 que recibieron tratamiento intensivo para la glucosa presentaron menor riesgo de complicaciones microvasculares que los pacientes que recibieron terapia dietaria convencional.
Holman RR, et al. (N Engl J Med 2008) llevaron a cabo un monitoreo post-estudio clínico con el fin de determinar si persistió ese control mejorado de la glucosa y si la terapia intensiva tuvo un efecto a largo plazo sobre los resultados macrovasculares.
De los 5102 pacientes con DM-2 de reciente diagnóstico 4209 fueron aleatoriamente asignados a recibir terapia convencional (restricción dietaria) o bien tratamiento intensivo (sulfonilureas o insulina o metformina en los pacientes con sobrepeso) para el control glucémico.
En el monitoreo post-estudio se solicitó concurrir a las clínicas anuales del UKPDS durante 5 años a 3277 pacientes, pero no se hicieron intentos para mantenerlos en sus tratamientos previamente asignados.
Cabe destacar que se utilizaron cuestionarios anuales para el seguimiento de los pacientes que no pudieron concurrir a las clínicas y, además, todos los pacientes fueron evaluados por medio de estos cuestionarios entre los años 6 y 10. Los resultados mostraron que después del primer año se perdieron las diferencias entre grupos en los niveles de HbA1c.
En el grupo tratado con sulfonilureas–insulina las reducciones relativas en el riesgo persistieron a los 10 años para cualquier punto final relacionado con diabetes y enfermedad microvascular (1) (2); mientras que las reducciones en el riesgo para infarto de miocardio y para mortalidad por todas las causas emergieron en el transcurso del tiempo a medida que ocurrían más eventos.
Por su parte, en el grupo con metformina la reducciones significativas en el riesgo persistieron para cualquier punto final relacionado con diabetes (21%; p=0.01) infarto de miocardio (33%; p=0.005) y mortalidad por cualquier causa (27%; p=0.002).
De esta forma, se puede concluir que durante los 10 años del seguimiento post-estudio (efecto de legado glucémico) a pesar de una pérdida precoz de las diferencias glucémicas fueron observadas: i) reducción continuada en el riesgo microvascular; ii) reducciones emergentes en el riesgo para infarto de miocardio y mortalidad por todas las causas.
Cabe señalar también que en los pacientes con sobrepeso fue evidente un beneficio continuado después del tratamiento con insulina.
Estudio ACCORD
El Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) fue diseñado para determinar los efectos del tratamiento intensivo para el control glucémico, siendo el objetivo un nivel de la HbA1c <6.0%.
En este estudio las estrategias aleatorizadas para el descenso de los niveles de glucosa consistieron en:
• Una rama de control intensivo:
– terapia individualizada a discreción del investigador;
– objetivo de la HbA1C <6.0% tan pronto como fuese posible;
– uso precoz y agresivo de insulina, incluyendo inyecciones múltiples;
– visitas mensuales durante los primeros 4 meses y después 2 visitas mensuales.
• Una rama de control estándar:
– visitas con intervalos de 4 meses.
Así, el control glucémico alcanzado con el tratamiento intensivo en el estudio ACCORD fue mejor que con el tratamiento convencional. (3)
Pero el control intensivo de los niveles glucémicos en pacientes con DM-2 no mostró poder para mejorar el punto final primario de este estudio (primera ocurrencia de un evento cardiovascular mayor que incluyera infarto de miocardio no–fatal, ACV no–fatal o mortalidad por causa cardiovascular) ni tampoco disminuir el riesgo de mortalidad, la cual se encontró incrementada en la rama con tratamiento intensivo del estudio ACCORD.
El exceso de mortalidad fue la causa de la detención prematura del estudio; aunque vale aclarar que posteriormente un estudio post-hoc determinó que los factores asociados con niveles persistentemente altos de la HbA1C fueron los probables contribuyentes al riesgo aumentado de mortalidad, más que los niveles bajos de la HbA1C por sí mismos.
Estudio ADVANCE
El Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) fue diseñado para determinar los efectos del tratamiento intensivo sobre el control glucémico, siendo el blanco de la HbA1C los niveles ?6.5%.
En el final del período de seguimiento la media de los niveles de la HbA1C eran del 6.5% en el grupo que recibió tratamiento intensivo y del 7.3% en el grupo con tratamiento estándar.
Durante el período de seguimiento el nivel medio ajustado por tiempo de la HbA1C fue reducido en 0.67 puntos porcentuales y la glucosa plasmática en ayuno por 1.2 mmol/l (21.9 mg/dl) en los pacientes con tratamiento intensivo, en comparación con los pacientes con tratamiento estándar.
Aunque en los estudios ACCORD y ADVANCE se comparó el tratamiento intensivo vs. el tratamiento estándar para la reducción de los niveles de glucosa en pacientes con DM-2, estos 2 ensayos clínicos presentaron diferencias sustanciales. (4)
Respecto al logro de los objetivos glucémicos se puede decir que:
• Existe evidencia de que un buen control glucémico mejora los resultados.
• Es necesario ser proactivo a partir del momento del diagnóstico.
• Se necesitan regímenes de tratamiento con bajo riesgo de hipoglucemias y de ganancia de peso corporal.
Estudio Bergenstal
En el estudio Bergenstal, RM,et al. (5) se puede observar la declaración de posición de la ADA/EASD de 2012 en relación con el tratamiento de los pacientes con DMT2. Pero esta declaración de postura de la ADA/EASD también considera otras cuestiones, tales como; la edad y la comorbilidades.
Con respecto a la edad, en adultos mayores que presentan reducida expectativa de vida —con alta carga de enfermedades cardiovasculares; con reducción de la tasa de filtración glomerular y que, además, se encuentran en riesgo de eventos adversos como resultado de la polifarmacia y que muy probablemente se vean afectados por hipoglucemia— se han propuesto objetivos menos ambiciosos, a saber: nivel de la HbA1C <7.5%– 8.0% si los objetivos más estrictos no son fácilmente alcanzables y, además, hacer foco en la seguridad de las drogas.
En cuanto a las comorbilidades —por ejemplo: enfermedad coronaria, falla cardíaca, enfermedad renal, disfunción hepática, hipoglucemias—, en caso de enfermedad renal se deben considerar: i) el incremento en el riesgo de hipoglucemias; ii) la relación existente entre la administración de metformina y el desarrollo de acidosis láctica.
En Estados Unidos se discontinúa la prescripción de metformina si la creatinina sérica es 1.5 en hombres y 1.4 en mujeres; mientras que en el Reino Unido se reduce la dosis de metformina cuando la tasa de filtrado glomerular [GFR] es <45 ml/min y se discontinúa el fármaco cuando la GFR es <30 ml/min.
Además, se recomienda precaución con las sulfonilureas (especialmente con gliburida), y se debe ajustar la dosis de la mayoría de los inhibidores de la DPP-4, excepto para linagliptina, la cual es eliminada predominantemente por vía enterohepática. También se debe evitar la utilización de exenatida si la GFR es <30 ml/ min.
Por otra parte, la metformina en pacientes obesos con DM-2 ha demostrado (datos del estudio UKPDS) reducir 0.6% los niveles de la HbA1C y disminuir (39%) el riesgo de infarto de miocardio. Consecuentemente, la metformina debería ser la monoterapia de primera línea en pacientes con DM-2 si este fármaco fuese tolerado y si el paciente no presentara contraindicaciones para su uso.
Además, los datos del estudio UKPDS también mostraron el efecto de legado de la administración temprana de metformina con un efecto beneficioso sustancial sobre los resultados de la enfermedad cardiovascular y con reducción del 36% en el riesgo relativo para la mortalidad por todas las causas y del 39% para el infarto de miocardio. (6)
También datos del UKPDS demostraron que la metformina disminuyó la mortalidad, en comparación con la dieta, solamente en pacientes obesos con DM-2.
A partir de allí la metformina ha sido la primera línea de tratamiento en pacientes con sobrepeso con DM-2. Sin embargo, la terapia dual con metformina-sulfonilureas puede incrementar la mortalidad.
El metaanálisis realizado por Boussageon R, et al. (PLoS Med 2012) encontró que la metformina no afectó en forma significativa las variables primarias de resultado de mortalidad por todas las causas (RR = 0.99 [IC 95%: 0.75 a 1.31]) y de mortalidad cardiovascular (RR = 1.05 [IC 95%: 0.67 a 1.64]).
Las variables secundarias de resultado tampoco se vieron afectadas por el tratamiento con metformina, a saber:
• Todos los infartos de miocardio (RR = 0.90 [IC 95%: 0.74 a 1.09]).
• Todos los ACV (RR = 0.76 [IC 95%: 0.51 a 1.14]); la falla cardíaca (RR = 1.03 [IC 95%: 0.67 a 1.59]).
• La enfermedad vascular periférica (RR = 0.90 [IC 95%: 0.46 a 1.78]).
• La amputación de miembros inferiores (RR = 1.04 [IC 95%: 0.44 a 2.44]).
• Las complicaciones microvasculares (RR = 0.83 [IC 95%: 0.59 a 1.17]).
Para la mortalidad por todas las causas y la mortalidad cardiovascular hubo heterogeneidad significativa cuando se incluyeron en el metaanálisis los subgrupos del UKPDS (I2 = 41% y 59%).
Hubo interacción significativa con sulfonilureas como tratamiento concomitante para el infarto de miocardio (p=0.10 y 0.02, respectivamente).
De esta forma, se puede concluir que aunque la metformina sea considerada el gold standard de tratamiento en la población descrita todavía permanece incierta su razón riesgo: beneficio.
Por otra parte, el trabajo de Hemmingsen B, et al. (BMJ 2012) tuvo como objetivo comparar los beneficios y daños de la metformina e insulina vs. la insulina sola reportados en estudios clínicos aleatorizados de pacientes con DM-2.
El diseño consistió en una revisión sistemática de los estudios clínicos aleatorizados con metaanálisis y análisis secuencial de estudios. Se incluyeron 26 estudios aleatorizados con 2286 pacientes, de los cuales, pudieron proveer datos 23 estudios con 2117 participantes.
Los resultados mostraron que la suma de metformina + insulina vs. insulina sola no afectó significativamente la mortalidad por todas las causas (RR=1.30 [IC 95%: 0.57 a 2.99]) o la mortalidad cardiovascular (RR=1.70 [IC 95%: 0.35 a 8.30]).
El análisis secuencial mostró que son necesarios más estudios antes de que se puedan extraer conclusiones confiables con respecto a estas variables de resultados.
En un modelo de efecto fijo (pero no en un modelo de efectos aleatorios) la hipoglucemia severa fue significativamente más frecuente con metformina e insulina que con insulina sola (RR=2.83 [IC 95%: 1.17 a 6.86]).
En un modelo de efectos aleatorios metformina e insulina dieron como resultado reducciones en la HbA1C, peso corporal y dosis de insulina, en comparación con la insulina sola; mientras que el análisis secuencial de estudios mostró evidencia suficiente para una reducción de la HbA1C del 0.5%, menor ganancia de peso corporal (1 kg) y con menor dosis de insulina (5 U/día).
En conclusión, no hubo evidencia —ni siquiera una tendencia— de mejoría en la mortalidad por todas las causas o en la mortalidad cardiovascular con metformina e insulina, comparando con insulina sola en pacientes con DMT2.
Ahora bien, ¿qué se debe administrar después de la metformina?
Algunas opciones son:
• Sulfonilureas.
• Tiazolidinedionas.
• Inhibidores de la DPP-4.
• Agonistas del receptor para GLP-1.
• Insulina.
• Uso precoz de combinaciones.
En el estudio Ross, et al. (7) se puede observar la eficacia de los distintos inhibidores de la DPP-4 como tratamiento add-on a la metformina (es importante señalar que no son comparaciones “cabeza a cabeza”).
Los estudios clínicos con linagliptina como terapia addon a metformina en pacientes con DM-2 con control glucémico inadecuado demostraron que los pacientes que recibieron linagliptina adicionada a metformina tuvieron mayor reducción en los niveles de la HbA1C desde el basal (-0.64%; p<0.0001), como también mayor probabilidad de alcanzar niveles de la HbA1C 7.0% (OR: 4.4; p=0.0001).
Los pacientes con metformina + linagliptina presentaron mejorías significativamente mayores en los niveles de glucosa plasmática en ayuno y de glucosa post-prandial (-67.1 mg/dl; p <0.001) sin ganancia de peso corporal o aumento en el riesgo de hipoglucemias.
Así, las tasas de eventos adversos fueron similares para ambos grupos de pacientes y los episodios de hipoglucemia fueron raros.
A modo de conclusiones se puede comentar que:
• Los estudios clínicos muestran que un manejo glucémico temprano y proactivo mejora los resultados a largo plazo.
• Los regímenes terapéuticos necesitan minimizar el riesgo de hipoglucemia y de ganancia de peso corporal.
• Las guías de tratamiento mayoritariamente recomiendan el uso de terapias basadas en incretinas.
• La metformina permanece como la base para los tratamientos de reducción de la glucosa, pero la evidencia no es tan clara y frecuentemente se requiere terapia de combinación.
• Los estudios de resultados con terapias incretínicas ayudarán a consolidar el perfil del riesgo: beneficio.
Referencias
1- Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321: 405-412
2- Holman R, et al. NEJM 2008; 359: 1577-1589
3- ACCORD Study Group. NEJM 2008; 358: 2545-2559
4- Dluhy RG, et al. NEJM 2008; 358: 2630-2633
5- Bergenstal, RM, et al. Diabetes Care 2012; 35:1364-1379
6- UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-865
7- Ross, et al. CMRO 2012; 28(9): 1-10
