Congreso EASD – Diabetogenicidad de las estatinas: Guías para los médicos clínicos
Más de 15.000 diabetólogos llegaron hasta la ciudad de Barcelona para asistir a la 49ª Reunión Anual de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD 2013). En este importante evento internacional, realizado durante el mes de septiembre en España, se hizo un profundo análisis de la diabetogenicidad de las estatinas y se dieron pautas para los médicos.
La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es una enfermedad metabólica caracterizada por un nivel elevado de la glucemia en ayunas (mayor que 126 mg/dl) cuya severidad puede deparar varias perturbaciones fisiológicas. Se asocia con un incremento significativo del riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular y/o cerebrovascular aumentando las tasas de morbilidad y mortalidad.
La diabetes duplica el riesgo de enfermedad vascular y el pronóstico de vida es peor cuando más tempranamente aparece.
Todavía no está del todo clara la relación existente entre diabetes o hiperglucemia y el riesgo de muerte por cáncer u otras condiciones no-vasculares.
A partir de los datos individuales de los participantes de 97 estudios prospectivos —donde ocurrieron 123.205 muertes entre 820.900 personas— se calculó los cocientes de riesgo de muerte por causas específicas en dos situaciones: i) con diabetes al inicio de los estudios; ii) pacientes con estatus o nivel de glucosa en ayunas.
Los pacientes adultos de mediana edad que tenían diabetes y que no presentaban enfermedad vascular conocida en el momento de su selección habían fallecido aproximadamente 6 años (en promedio) antes que los sujetos sin diabetes.
A los 40, 50, y 60 años de edad, los hombres con diabetes, pero sin antecedentes de enfermedad vascular tuvieron 6,3 años, 5,8 años y 4,5 años de vida perdidos, respectivamente.
En cuanto a las mujeres con diabetes con los mismos años de edad, la pérdida fue de 6,8 años, 6,4 años y 5,4 años, respectivamente.
En los adultos de 50 años de edad, alrededor del 58% de la diferencia de supervivencia puede atribuirse a factores vasculares, el 9% al cáncer y el resto a muertes no-oncológicas, no-vasculares o desconocidas.
Se realizó un meta análisis a partir de 102 estudios prospectivos de los registros individuales de diabetes, de la concentración de glucosa en sangre en ayunas y de otros factores de riesgo en personas sin enfermedad vascular inicial. El estudio se ajustó por edad, tabaquismo, índice de masa corporal (IMC), presión arterial sistólica (PAS) y, en cada caso, se estratificó por sexo y grupo de ensayo para calcular los cocientes de riesgo para enfermedad vascular (2).
El estudio mostró que la diabetes confirió aproximadamente un exceso de riesgo de dos veces para una amplia gama de enfermedades vasculares, independientemente de otros factores convencionales de riesgo.
La concentración de glucosa en sangre en ayunas no se relacionó con el riesgo vascular, sin asociación significativa entre los valores de 3,90 mmol/l y 5,59 mmol/l, y con una modesta asociación para valores menores de 7 mmol/l.
En las personas sin historia de diabetes, la información de la glucosa basal no mejoró significativamente la predicción de enfermedad vascular.
Los resultados de otro análisis realizado a 33.042 pacientes que participaron en 5 estudios clínicos mostraron que hubo alrededor de 1497 eventos de infarto de miocardio no fatal, 2318 eventos de enfermedad coronaria, 1127 eventos de accidente cerebrovascular y 2892 eventos de mortalidad por cualquier causa para un seguimiento de 163.000 pacientes-año.
La concentración de la HbA1C fue un 0,9% menor en los participantes que recibieron el tratamiento intensivo vs. los que recibieron tratamiento estándar.
El control intensivo de la glucemia se tradujo en una reducción del 17% en los episodios de infarto de miocardio no-fatal (OR 0,83; IC 95%: 0,75–0,93) y en una reducción del 15% en los eventos de enfermedad coronaria (OR 0,85; IC 95%: 0,77–0,93).
Sin embargo, el control intensivo de la glucemia no tuvo un efecto significativo en los eventos de accidente cerebrovascular (OR 0,93; IC 95%: 0,81-1,06) y mortalidad por cualquier causa (OR 1,02; IC 95%: 0,87-1,19) (3).
El mismo estudio mostró beneficios de diferentes intervenciones a 200 pacientes diabéticos tratados durante 5 años: i) disminución del 2,9% de eventos cardiovasculares por cada 0,9% de disminución de la HbA1C; ii) disminución del 12,5% de eventos cardiovasculares por cada 4 mmHg de descenso en la PAS; iii) disminución del 8,2 % por cada 1 mmol/l de descenso en los valores del c–LDL.
En un estudio realizado con un hipoglucemiante oral del grupo de las tiazolidinedionas, se evaluó prospectivamente la capacidad de la rosiglitazona para prevenir la DMT2 en individuos con alto riesgo de desarrollarla: pacientes con intolerancia a la glucosa o con glucemia basal alterada.
Los resultados mostraron una reducción sustancial de la DMT2 de nueva aparición y un aumento de la probabilidad de regresión a la normoglucemia. Sin embargo, las tasas de eventos cardiovasculares fueron muy similares en ambos grupos (4).
En resumen, los estudios descritos hasta ahora han mostrado que la evaluación de la glucemia basal alterada no mejora significativamente la predicción de la enfermedad vascular en personas sin diabetes y que —si bien el control glucémico eficaz es importante para el tratamiento y prevención de la diabetes— deben considerarse otros factores de riesgo con el objetivo de reducir el riesgo cardiovascular de forma eficaz.
Las estatinas han mostrado capacidad para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular —independientemente de la presencia o no de diabetes— al reducir el c-LDL.
La reducción del c-LDL con regímenes convencionales de estatinas ha mostrado que puede disminuir el riesgo de eventos vasculares oclusivos/isquémicos.
En el metaanálisis realizado por el grupo CTT (Cholesterol Treatment Trialists) se evaluaron los datos de 170.000 pacientes participantes de 26 ensayos con el objetivo de determinar la seguridad y la eficacia en la reducción del c-LDL con el tratamiento con estatinas. Observaron que las nuevas reducciones en los valores del c-LDL produjeron de forma segura, mayores reducciones en la incidencia de infarto de miocardio, de revascularización y de accidente cerebrovascular isquémico (6).
Hace varios años que el mismo grupo CTT había mostrado que el tratamiento con estatinas redujo la incidencia de eventos coronarios mayores, la revascularización coronaria y el accidente cerebrovascular.
El beneficio alcanzado fue principalmente por la reducción de c-LDL, por lo que se recomendó reducir sustancialmente los valores de c-LDL en pacientes con alto riesgo de cualquier tipo de evento vascular (7).
El tratamiento con estatinas redujo la incidencia de eventos coronarios mayores, la revascularización coronaria y el accidente cerebrovascular.
En este estudio no se encontró evidencia de que las estatinas aumenten la incidencia de cáncer en general (HR 1,00; IC 95%: 0,95-1,06; p es igual a 0,9) o en cualquier sitio en particular.
En un estudio realizado con atorvastatina 80 mg8 se mostró que no había riesgo de incremento en la incidencia de ningún tipo de cáncer, ni tampoco de eventos del tipo mialgias, miositis o rabdomiolisis.
Los ensayos de terapias con estatinas realizados hasta la fecha, arrojan resultados contradictorios en relación al riesgo de desarrollar diabetes en pacientes tratados con estatinas.
Un metaanálisis de datos publicados y no publicados evaluó la posible existencia de alguna relación entre el uso de estatinas y el desarrollo de diabetes (9).
Se identificaron 13 ensayos con estatinas con 91.140 participantes, de los cuales 4278 (2226 fueron asignados a estatinas y 2052 a tratamientos de control) desarrollaron diabetes durante un promedio de 4 años.
El tratamiento con estatinas se asoció con un aumento del riesgo del 9% de incidencia de diabetes (HR 1,09; IC 95%: 1,02-1,17) con poca heterogeneidad (I2 es igual a 11%) entre los ensayos.
La meta regresión mostró que el riesgo de desarrollar diabetes por el tratamiento con estatinas fue más elevado en los ensayos con participantes de mayor edad; pero ni el IMC basal ni el cambio en las concentraciones de c-LDL representaron la variación residual en el riesgo (9).
Los autores del estudio sugirieron que el tratamiento con estatinas se asociaba con un riesgo ligeramente mayor de desarrollar diabetes; pero el riesgo era bajo, tanto en términos absolutos como en comparación con la reducción de eventos coronarios. Esto no debería ser diferente para los pacientes con riesgo cardiovascular moderado o alto o enfermedad cardiovascular. Sin embargo, el riesgo potencialmente aumentado de diabetes debe tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con estatinas en pacientes con riesgo cardiovascular bajo o grupos de pacientes en los que no se hayan probado los beneficios cardiovasculares (9).
Un reciente metaanálisis evaluó el riesgo de diabetes de nueva aparición con dosis intensivas de estatinas en comparación con el tratamiento con dosis moderadas.
Se identificaron datos relevantes de 5 ensayos con 32.752 participantes sin diabetes al inicio del estudio que fueron tratados con estatinas; de ellos, 2749 desarrollaron diabetes: 1449 asignados al tratamiento de dosis intensiva y 1300 a terapia de dosis moderada.
El riesgo potencialmente aumentado de diabetes debe tenerse en cuenta si se considera el tratamiento con estatinas en pacientes con riesgo cardiovascular bajo o grupos de pacientes en los que no se hayan probado los beneficios cardiovasculares (9).
Es decir, que el tratamiento con estatinas a dosis elevadas se asoció con un mayor riesgo de aparición de diabetes, en comparación con el tratamiento con estatinas a dosis moderadas (HR 1,12; IC 95%:1,04-1,22) así como con un menor riesgo de eventos cardiovasculares (HR 0,84; IC 95%: 0,75-0,94).
La terapia intensiva generó un nuevo caso de diabetes por cada 498 pacientes tratados durante un año, y previno un evento cardiovascular por cada 155 pacientes (10).
En otro estudio se analizó la incidencia y los predictores clínicos de aparición de DMT2 en los 3 grandes ensayos aleatorizados con atorvastatina: TNT (Treating to New Targets), IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) y SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels).
En el ensayo SPARCL, el tratamiento con atorvastatina en dosis altas, en comparación con placebo, se asoció con un ligero aumento del riesgo de DMT2 de aparición reciente.
El uso de dosis alta de atorvastatina pareció estar asociado con un ligero aumento en el riesgo de DMT2 de nueva aparición; aunque los predictores más importantes de diabetes siguieron siendo la glucemia basal y otras características del síndrome metabólico.
Aunque cualquier aumento del riesgo potencial de diabetes con el uso de atorvastatina podría justificar una cuidadosa monitorización, en definitiva, los beneficios superan a los riesgos en pacientes con enfermedad coronaria o cerebrovascular (11).
El estudio JUPITER también mostró mayor incidencia de casos de diabetes de pacientes que recibieron rosuvastatina 20 mg/día (270 casos/3%) vs. los que recibieron placebo (216/2,4%), p es igual a 0,0112.
Conclusiones
• El riesgo de enfermedad cardiovascular no se explica por los valores de glucemia.
• Las estatinas están asociadas a la disglucemia, siendo una relación dosis-dependiente y probablemente también dependiente de la edad.
• Las consecuencias de la disglucemia a corto plazo (5 años) se ven compensadas por los beneficios en relación a enfermedad cardiovacular.
• Las consecuencias a largo plazo no están del todo claras, principalmente en relación con la enfermedad microvascular.
• Cuando se decide realizar un tratamiento con estatinas debería elegirse la más eficaz y la que produzca el menor daño potencial.
Referencias
1. Emerging Risk Factors Collaboration. Seshasai SR, Kaptoge S, Thompson A, Di Angelantonio E, Gao P, Sarwar N, et al. Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death. N Engl J Med. 2011 Mar 3; 364(9):829-41.
2. Emerging Risk Factors Collaboration, Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, Gobin R, Kaptoge S, Di Angelantonio E, et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: A collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010 Jun 26; 375(9733):2215-22.
3. Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, Sivakumaran R, Nethercott S, Preiss D, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: A meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2009 May 23; 373(9677):1765-72.
4. DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators, Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J, Pogue J, Sheridan P, Dinccag N, et al. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: A randomised controlled trial. Lancet. 2006 Sep 23; 368(9541):1096-105.
5. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R, et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: A meta-analysis. Lancet. 2008 Jan 12; 371(9607):117-25.
6. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: A meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010 Nov 13; 376(9753):1670-81.
7. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: Prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005 Oct 8; 366(9493):1267-78. J Am Coll Cardiol. 2005 Oct 18; 46(8):1411-6.
8. Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA, Ray KK, Pfeffer MA, Braunwald E. Can low-density lipoprotein be too low? The safety and efficacy of achieving very low lowdensity lipoprotein with intensive statin therapy: A PROVE IT-TIMI 22 substudy. J Am Coll Cardiol. 2005 Oct 18; 46(8):1411-6.
9. Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, et al. Statins and risk of incident diabetes: A collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010 Feb 27; 375(9716):735-42.
10. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: A meta-analysis. JAMA. 2011 Jun 22; 305(24):2556-64.
11. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, Breazna A, Arsenault BJ, Wun CC, et al. Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin: Results from 3 large randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2011 Apr 5; 57(14):1535-45.
12. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008 Nov 20; 359(21):2195-207.
