Congreso EASD – Perfiles de pacientes de alto riesgo: ¿Los biomarcadores pueden facilitar la individualización del tratamiento? Predicción del riesgo cardiovascular y renal en pacientes con diabetes
Reunión Anual de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes, realizada en la ciudad de Munich, Alemania – Se expuso sobre “Cambiar los corazones y las mentes: Hacia una medicina personalizada para ayudar a los pacientes post-sindrome coronario agudo con diabetes mellitus tipo 2”.
Un biomarcador es:
Cualquier sustancia, estructura o proceso que pueda ser mensurado en el cuerpo o en sus productos y que influencie o prediga la incidencia de un evento o una enfermedad. (1)
Los biomarcadores son características objetivas y cuantificables de un proceso biológico que pueden representar objetivos clínicos o subrogantes o bien la respuesta a un tratamiento.
En el campo de las enfermedades cardiovasculares o renales se han estudiado numerosos biomarcadores con potencial utilidad clínica: adiponectina, NT-proBNP, PCRUS, GDF-15, galactina-3, osteopontina, TNFR1, TNF- alfa, y troponina, entre los más investigados. Cada uno de estos biomarcadores debe ser utilizado en una adecuadamente seleccionada población de pacientes.
La determinación de la proteína C reactiva ultrasensible (PCR-US) puede ser utilizada para la evaluación del riesgo de un individuo para desarrollar una enfermedad cardiovascular.
Las estatinas son fármacos que reducen los niveles de colesterol, pero que también tienen efectos antiinflamatorios, puestos de manifiesto con la reducción de los niveles de la PCR.
Algunos estudios han mostrado que, tanto la reducción de la LDL como de la PCR son predictoras de una menor probabilidad de aparición de eventos.
La consecución simultánea de ambos objetivos señala al grupo de sujetos que más se va a beneficiar con este tratamiento (2).
Un estudio recientemente publicado tras un seguimiento de 6 años a más de 10 mil pacientes demostró que mantener persistentemente elevados los niveles de la PCR-US se asoció significativamente con mayor riesgo de diabetes, enfermedad cardiovascular y mortalidad, en comparación con los niveles bajos/moderados del biomarcador (3).
Eso puso en evidencia el importante rol de la inflamación subyacente sobre el pronóstico de la enfermedad cardiovascular.
El fragmento N-terminal del péptido natriurético natural (NT-proBNP) es biológicamente inerte y se utiliza para el diagnóstico y el manejo de la insuficiencia cardíaca.
Los valores del NT-proBNP se ven afectados por la edad y por ciertas comorbilidades, tales como: la enfermedad renal crónica, la DMT2 y el síndrome coronario agudo (SCA) (4).
En el estudio SAVOR —un ensayo prospectivo que incluyó más de 16 mil pacientes con DMT2 y antecedentes o riesgo de eventos cardiovasculares que fueron aleatorizados para ser tratados con saxagliptina o placebo y con un seguimiento de 2.1 años— se vio que en ambas ramas el grupo de pacientes que tenía valores basales elevados de NT-proBNP mostró una proporción significativamente mayor de hospitalización por fallo cardíaco (5).
Los niveles promedio de NT-proBNP fueron mayores en los sujetos con previos antecedentes de fallo cardíaco.
Por el contrario, en un trabajo internacional con múltiples centros, aleatorizado, a doble-ciego, de fase III —el estudio EXAMINE— se comparó otro inhibidor de la DPP-4, alogliptina, versus placebo en pacientes con DMT2 y post- SCA que recibían terapia hipoglucemiante y cardiovascular estándar.
Los valores de NT-proBNP disminuyeron tras un período de 6 meses de seguimiento en ambas ramas, tanto en la población global como en los sujetos con antecedentes de insuficiencia cardíaca (6).
El estudio ADVANCE mostró que el NT-proBNP puede ayudar a predecir el riesgo de eventos microvasculares, tal como nefropatía, en pacientes con DMT2, particularmente cuando se usa en combinación con otro biomarcador, la troponina T ultra-sensible (TnT-US) (7).
Sin embargo, estos biomarcadores no fueron eficaces para predecir el riesgo de retinopatía.
La TnT-US es parte del aparato contráctil de los músculos estriados y ayuda en la modulación de la interacción actina-miosina que lleva a la contracción muscular.
La medición de la troponina cardíaca es una expresión específica de la injuria cardiomiocítica.
Los niveles de troponina en pacientes con insuficiencia cardíaca proveen una importante información clínica y pronóstica, incluso en ausencia de eventos coronarios (8).
En el estudio EXAMINE se vio que entre los pacientes con DMT2 que estaban estables después de un SCA reciente la TnT-US identificó a los sujetos con mayor riesgo de muerte cardiovascular o fallo cardíaco.
La galectina-3 generalmente es expresa en niveles bajos y está asociada con roles en la adhesión celular, la inflamación y la fibrosis tisular. Luego de una injuria o estrés la producción de galactina-3 aumenta sustancialmente.
Este biomarcador está claramente incrementado en los pacientes con fallo cardíaco: la presencia o ausencia de galectina-3 no es un epifenómeno de fallo cardíaco sino que puede ser utilizado para la estratificación del riesgo y pronóstico en pacientes con fallo cardíaco estadios C-D según las guías del American College of Cardiology (ACC) y la American Heart Association (AHA), donde están catalogadas como una recomendación clase II-b: i) la medición de galectina-3 en insuficiencia cardíaca aguda descompensada [nivel de evidencia A]; ii) en insuficiencia cardíaca crónica [nivel de evidencia B] (8).
Sin embargo, en un estudio de cohorte que incluyó 876 pacientes con insuficiencia cardíaca se comparó el uso de galectina-3 con otro biomarcador de fibrosis miocárdica y remodelación, el ST-2 (9). El 35% de los pacientes enrolados era diabético.
Los resultados mostraron que ST-2 fue superior en términos de estratificación del riesgo. Incluso otro estudio demostró que la elevación de ST-2 proporcionó información complementaria a la brindada por la medición de NT-proBNP en relación al pronóstico de pacientes con insuficiencia cardíaca (10).
La osteopontina (OPN) es una proteína de la matriz extracelular —ligada al calcio y expresada en varios tipos celulares y tejidos— que tiene un rol crítico en las enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo la enfermedad cardiovascular.
En la insuficiencia cardíaca y en la remodelación cardíaca los niveles de la OPN se incrementan sustancialmente pudiendo inducir una fibrosis deletérea e hipertrofia; mientras que los niveles más bajos pueden ser necesarios para prevenir la dilatación del ventrículo izquierdo.
La OPN puede jugar un rol pivotal en el desarrollo de inflamación del tejido adiposo y en la insulinorresistencia (11).
En un estudio que incluyó 2145 pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) sin enfermedad renal, los niveles de OPN correlacionaron significativamente con mayor riesgo de evento cardiovascular y muerte por causa cardiovascular (12).
El TNF-alfa es una citoquina pleiotrófica que tiene un rol esencial en la medición del proceso inflamatorio.
En plasma, el TNF-alfa puede estar libre o bien unido a los receptores circulantes de TNF 1 (TNFR1) o 2 (TNFR2). El nivel del TNF circulante ha sido asociado con disfunción renal y muerte cardiovascular.
En un estudio que incluyó 410 pacientes con DMT2 que fueron seguidos durante 12 años se encontró que los niveles del TNFR1 elevados correlacionaron significativamente con mayor riesgo de desarrollar enfermedad renal terminal, particularmente en el subgrupo de pacientes con proteinuria basal (13).
Otro trabajo, con 41.500 pacientes diabéticos con enfermedad renal, mostró que TNFR1 fue un factor pronóstico fuertemente predictor de mortalidad por cualquier causa en pacientes con DMT2 y disfunción renal (14).
El factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF-15, growth differentiation factor 15) es una citoquina secretada por los macrófagos y los cardiomiocitos en respuesta al estrés oxidativo y la inflamación. Está altamente expresado en cardiomiocitos, adipocitos, macrófagos, células endoteliales y células del músculo liso vascular, tanto en condiciones normales como patológicas.
El GDF-15 aumenta durante la injuria tisular y en los estados de inflamación y se asocia con el riesgo cardiometabólico.
El incremento de los niveles del GDF-15 se asocia con enfermedad cardiovascular, tal como, por ejemplo, insuficiencia cardíaca, y con estados de resistencia a la insulina, diabetes y enfermedad renal crónica en pacientes diabéticos.
Estos incrementos de los niveles del GDF-15 se relacionan con progresión y pronóstico de numerosas enfermedades.
En pacientes con DMT2 —que estén estables luego de un SCA— el GDF-15 es un fuerte predictor de eventos cardiovasculares mayores, tal como fue demostrado en el reciente estudio EXAMINE (15).
En conclusión, los biomarcadores son útiles para ayudar a predecir la evolución en el corto y en el largo plazo. En pacientes con problemas cardiorrenales asociados con diabetes NT-proBNP parecería ser un importante predictor de respuesta a la terapia y de la evolución de la insuficiencia cardíaca.
Otros biomarcadores, como TNFR1, son predictores de la progresión de la enfermedad renal crónica y de muerte cardiovascular.
El campo de los biomarcadores es vasto, pero aún se debe establecer con mayor claridad su utilidad en los diferentes subgrupos de pacientes.
Referencias
1 Strimbu K, Tavel JA. What are biomarkers? Curr Opin HIV AIDS 2010;5(6):463-6. 2 Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, Rifai N, Rose LM, McCabe CH, et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005;352(1):20-8. 3 Parrinello CM, Lutsey PL, Ballantyne CM, Folsom AR, Pankow JS, Selvin E. Six-year change in high-sensitivity C-reactive protein and risk of diabetes, cardiovascular disease and mortality. Am Heart J 2015;170(2):380-9. 4 Ichiki T, Huntley BK, Burnett JC Jr. BNP molecular forms and processing by the cardiac serine protease corin. Adv Clin Chem 2013;61:1-31. 5 Scirica BM, Braunwald E, Raz I, Cavender MA, Morrow DA, Jarolim P, et al. Heart failure, saxagliptin, and diabetes mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial. Circulation 2014;130(18):1579-88. 6 Zannad F, Cannon CP, Cushman WC, Bakris GL, Menon V, Perez AT, et al. Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet 2015;385(9982):2067-76. 7 Welsh P, Woodward M, Hillis GS, Li Q, Marre M, Williams B, et al. Do cardiac biomarkers NT-proBNP and hsTnT predict microvascular events in patients with type 2 diabetes? Results from the ADVANCE trial. Diabetes Care 2014;37(8):2202-10. 8 de Boer RA, Daniels LB, Maisel AS, Januzzi JL Jr. State of the Art: Newer biomarkers in heart failure. Eur J Heart Fail 2015;17(6):559-69. 9 Bayes-Genis A, de Antonio M, Vila J, Peñafiel J, Galán A, Barallat J, et al. Head-to-head comparison of 2 myocardial fibrosis biomarkers for longterm heart failure risk stratification: ST2 versus galectin-3. J Am Coll Cardiol 2014;63(2):158-66. 10 Pascual-Figal DA, Ordoñez-Llanos J, Tornel PL, Vázquez R, Puig T, Valdés M, et al. Soluble ST2 for predicting sudden cardiac death in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol 2009;54(23):2174-9. 11 Kahles F, Findeisen HM, Bruemmer D. Osteopontin: A novel regulator at the cross roads of inflammation, obesity and diabetes. Mol Metab 2014;3(4):384-93. 12 Gordin D, Forsblom C, Panduru NM, Thomas MC, Bjerre M, Soro-Paavonen A, et al. Osteopontin is a strong predictor of incipient diabetic nephropathy, cardiovascular disease, and all-cause mortality in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2014;37(9):2593-600. 13 Niewczas MA, Gohda T, Skupien J, Smiles AM, Walker WH, Rosetti F, et al. Circulating TNF receptors 1 and 2 predict ESRD in type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol 2012;23(3):507-15. 14 Saulnier PJ, Gand E, Ragot S, Ducrocq G, Halimi JM, Hulin-Delmotte C, et al. Association of serum concentration of TNFR1 with all-cause mortality in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: follow-up of the SURDIAGENE Cohort. Diabetes Care 2014;37(5):1425-31. 15 Monow DA, Cannon CP, Jarolim P, Bakris GL, Cushman WC, Kupfer S, et al. Growth Differentiation Factor (GDF)-15 and Long-Term Outcomes in Patients with Diabetes Mellitus in the EXAMINE Trial. Poster 177-LB. Presentado en las 76° Scientific Sessions of the ADA, junio 10-14, 2016, New Orleans, USA.
