CONGRESO EASD – ¿SERÁ LA INTERVENCIÓN TEMPRANA LA MEJOR INTERVENCIÓN EN LA DIABETES?
En el pasado Congreso organizado por la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes y realizado en la ciudad de Barcelona, España, se trabajaron diversas ponencias. Una de las destacadas fue: Desafíos en el tratamiento de la diabetes.
Efectos de la memoria metabólica en estudios que hicieron seguimiento durante más de 10 años
Los efectos del tratamiento intensivo en pacientes con DMT1 y los factores de riesgo cardiovascular se documentaron en el estudio DCCT/EDIC de seguimiento a largo plazo (11 años), donde el tratamiento intensivo comparado al convencional mostró una reducción del 42% en el riesgo de cualquiera de los eventos CV predefinidos.
También se observó una reducción del 57% en el riesgo de primer episodio de IM no-fatal, ACV o muerte y llevó al 7,4% la HbA1C al final del tratamiento intensivo vs. el 9,1% que mostró el tratamiento convencional (p menor que 0,01); ambos valores se equipararon a 7,8%-7,9% al final del período de seguimiento a 11 años. (1)
El estudio Steno-2 mostró la reducción significativa en la HbA1C, con valores del 7,9% al final del estudio (p menor que 0,01) y del 7,7% al final del período de seguimiento a 13 años en pacientes que recibieron tratamiento intensivo. Los pacientes del grupo de tratamiento convencional mostraron valores del 9,0% y el 8,0%, respectivamente.
En este estudio también existió una reducción significativa (p es igual a 0,004) de la nefropatía y la retinopatía diabética (p es igual a 0,01) en el seguimiento a 13 años. También descendió la mortalidad global. (2)
El estudio UKPDS, a 10 años de seguimiento mostró los efectos del tratamiento intensivo temprano en los riesgos micro y macrovasculares en pacientes con DMT2. Este estudio también mostró efectos de memoria metabólica, aunque todavía no se conocía el concepto en ese momento. (3)
Por otra parte, un estudio realizado en animales mostró la continua activación de la apoptosis de células retinales en ratas diabéticas a pesar del buen control glucémico. (4)
La memoria metabólica y el control glucémico
El mal control glucémico aumenta el estrés oxidativo y la glucosilación no–enzimática de proteínas y lípidos celulares aumentando también la posibilidad de riesgo de daño de órgano y daño de tejido.
Un mal control glucémico aumenta el exceso de oxígeno y de radicales libres derivados del nitrógeno en las proteínas mitocondriales glucosiladas aumentando el riesgo de daño del ADN mitocondrial.
Algunos mecanismos epigenéticos parecen tener un rol central en la memoria metabólica:
• La modificación post-trasduccional de la histona.
• La expresión del control de la vía miARNs.
• La metilación del ADN.
La modificación epigenética le permite a una célula responder a los estímulos cambiantes del medio ambiente y también a “memorizar” esos estímulos.
De manera que los mecanismos epigenéticos probablemente favorezcan el fenómeno de memoria metabólica y, por lo tanto, a las complicaciones de la diabetes crónica.
Un estudio mostró la relación entre el factor activador-1 del plasminógeno y la insulino rresistencia en casos recientemente diagnosticados de la DMT2. (5)
Hoy se habla del círculo vicioso que se establece en la memoria metabólica de la mitocondria.
Por otra parte, si se analiza la patogénesis del fenotipo diabético se verá que los factores genéticos y ambientales influyen en las complicaciones de la enfermedad, y que también hoy se consideran los factores epigenéticos.
Se sabe que la hiperglucemia produce cambios funcionales y estructurales en la micro y en la macrocirculación.
En la microcirculación, los cambios estructurales de memoria metabólica y los cambios funcionales conducen a la microangiopatía diabética.
En la macrocirculación, los cambios funcionales y estructurales llevan a la aterosclerosis.
La hipótesis vascular propone que los cambios estructurales y funcionales en la microcirculación interactúan en el continuum vascular, llevando a más arterias a la disfunción endotelial, aterosclerosis y complicaciones microvasculares.
Conclusiones
• Los ensayos clínicos a gran escala muestran que el control metabólico alcanzado tempranamente en el curso de la diabetes reduce la progresión de la enfermedad y el desarrollo de complicaciones.
• Los mediadores aterogénicos e inflamatorios ya están elevados antes del comienzo de la diabetes y contribuyen al desarrollo de las complicaciones macrovasculares, incluso cuando se alcanzan los niveles del control glucémico.
• El control metabólico tiene una influencia en los eventos clínicos en el largo plazo. Este fenómeno se define como “memoria metabólica”.
• Los mecanismos epigenéticos probablemente tengan un rol central en la memoria metabólica.
• Para mejorar los eventos clínicos existe la necesidad de tratamientos más tempranos y agresivos que tengan como objetivo normalizar el control glucémico y otros mecanismos asociados con la memoria metabólica.
Referencias
1.– DCCT/EDIC Group. NEJM 2005; 353:2643-2653.
2.– Gæde P, et al. NEJM 2008; 358:580-591.
3.– Holman RR, et al. NEJM 2008; 359:1577-1589.
4.– Kowluru RA, et al. Brain Res Bull 2010; 81: 297-302.
5. – Gough P, et al. Adv Imunol 1993; 54:1-78.
Resumen y conclusiones
• El control glucémico temprano mejora la aparición de eventos en el largo plazo.
• Los tratamientos deben minimizar el riesgo de hipoglucemias y ganancia de peso en los pacientes diabéticos con objetivos que deberían abocarse al mayor uso de las incretinas.
• Las complicaciones microvasculares, tales como la nefropatía diabética, siempre deben considerarse cuando se inicia un tratamiento.
• La reducción de las complicaciones CV es uno de los objetivos principales del manejo de la DMT2.
• Los estudios que están en marcha —CAROLINA, CARMELINA— evaluarán la seguridad CV de estos nuevos agentes hipoglucemiantes.
