Congreso EASL 2012 – Iniciando el camino en la hepatitis C: ¿tratar o no tratar?
Del 18 al 22 de abril del año pasado se celebró en Barcelona (España) la versión número 47 del International Liver Congress, organizado por la European Association for The Study of The Liver. En el congreso internacional se analizó si es conveniente iniciar el tratamiento para pacientes con hepatitis por virus C (HVC).
Tratar o no tratar, este es un interrogante que se plantea cotidianamente en los consultorios donde se asisten pacientes con hepatitis por virus C (HVC).
No hay una única respuesta, pero es necesario considerar, al menos, cuatro aspectos clave:
• ¿Cuál es la probabilidad de alcanzar una respuesta viral sostenida (RVS) con las terapias actualmente disponibles?
• ¿Cuál es el riesgo de morbilidad/mortalidad por diferir el tratamiento para más adelante?
• ¿Cuáles son los potenciales beneficios en términos de eficacia, seguridad y conveniencia de las futuras terapias?
• ¿Cuál es la motivación del paciente para iniciar y sostener el tratamiento?
Estas cuatro preguntas deben ser tenidas en cuenta sabiendo que el logro de una RVS es igual a la erradicación de la enfermedad y, por lo tanto, lograr la cura.
Con respecto a la primera pregunta:
¿Cuál es la probabilidad de alcanzar RVS con el tratamiento?
Debe mencionarse que para pacientes con infección por virus genotipo 1 (G1) hay disponibles dos estrategias de tratamiento: i] la terapia dual con interferon pegilado (Peg–IFN) y ribavirina (RBV); ii] la terapia triple (Peg–IFN/RBV + un inhibidor de la proteasa, IP); esta última considerado el estándar vigente de tratamiento.
Los resultados con la terapia dual son muy buenos para el grupo de pacientes con infección por G2 o G3 con tasas de RVS que alcanzan el 70%-80%; pero para sujetos con infección por G1 la probabilidad de lograr una RVS es sólo del 51% en pacientes sin cirrosis, y de apenas el 35% cuando ya se presenta cirrosis.
Se observan resultados similares en individuos con infección por G4. (1)
El agregado de un IP (boceprevir o telaprevir) incrementa sustancialmente las tasas de RVS, tanto en pacientes sin tratamiento previo como en sujetos experimentados, ya sea con recaída, respondedores parciales o respondedores nulos. (2) (3) (4) (5) (6) (7)
Los nuevos regímenes con IP se asocian con indudables ventajas: mejoran las tasas de RVS, permitirían un acortamiento en la duración de los tratamientos y ofrecerían la posibilidad de cura a grupos de pacientes difíciles de tratar.
Sin embargo, todavía persisten algunos desafíos: i) los regímenes de tratamiento son más complejos; ii) existe el riesgo potencial de desarrollo de resistencia; iii) aumenta la posibilidad de efectos adversos y toxicidad, así como de interacciones con otras drogas.
Además, la eficacia continúa siendo limitada para ciertos grupos de pacientes, como es el caso de los individuos con cirrosis (estudios SPRINT-2, ADVANCE, REALIZE).
Por el contrario, en pacientes con determinadas características —como los que poseen el genotipo IL28B CC— un curso de sólo 12 semanas de tratamiento con telaprevir + Peg–INF/RBV mostró una tasa de RVS del 100% a las 12 semanas y del 94% a las 24 semanas.
Por lo tanto, para conocer cuál es la probabilidad de alcanzar una RVS debe evaluarse si el paciente tiene algunos de los factores pronósticos favorables: i) infección por G2/3 o G1b, genotipo IL28B CC; ii) estadio de fibrosis 0-2; iii) baja carga viral basal; iv) raza diferente de la negra; v) recaída previa; vi) o una buena motivación.
La segunda cuestión importante es definir cuál es el riesgo de morbilidad/mortalidad por diferir el tratamiento para más adelante. Es sabido que la HVC es una enfermedad evolutiva, y que el principal riesgo de retardar la terapia es el desarrollo de cirrosis.
Un estudio conducido por Williams (Vir Hep 2010;18:17-22) mostró que tras un seguimiento de 4 años más del 40% de los pacientes mostró empeoramiento en el score de progresión a cirrosis (Ishak).
Los pacientes con enfermedad leve pueden no necesitar tratamiento en forma inmediata, pero al mismo tiempo son los que tienen más chances de responder.
Por el contrario, los sujetos con enfermedad avanzada son los que más urgentemente necesitan ser tratados debido a su alto riesgo de progresión, tal como lo demostró un estudio conducido por Benyegnú (Gut 2013;53:744-9), en el que se señaló que el riesgo de evolución a hepatocarcinoma es de alrededor del 20% en 6 años.
Sin embargo, las posibilidades de obtener una respuesta exitosa son más bajas. Incluso en pacientes con cirrosis estable las tasas de RVS tras el tratamiento con Peg–IFN/RBV han sido siempre bajas.
En el estudio CUPIC (Hezode, AASLD 2012, abstract 51), se enrolaron 497 pacientes tratados con telaprevir o boceprevir —dentro de un programa de acceso temprano desarrollado en Francia para sujetos experimentados con cirrosis— y se observó una elevada tasa de eventos adversos (33%-45%), incluyendo muerte (0.5%-2.6%), infecciones (2.4%-6.5%), descompensación de la cirrosis (2.0%-2.9%), anemia grado 2 (19%-23%) o grados 3/4 (4%-12%). La tasa de discontinuación del tratamiento también fue elevada (23%-26%).
En tercer lugar, para definir el inicio de un tratamiento hay que plantearse cuáles son los potenciales beneficios en términos de eficacia, seguridad y conveniencia de las futuras terapias.
Indudablemente, gracias a los progresos desarrollados en investigación clínica se está avanzando hacia el tratamiento ideal de la HVC.
Esto implicará contar con drogas potentes y eficaces en todas las poblaciones de pacientes: i) con disponibilidad de terapias por vía oral; ii) con actividad contra todos los genotipos; iii) con alta barrera para la resistencia; iv) con adecuados perfiles de seguridad y tolerabilidad; v) con menor duración; vi) con algoritmos de manejo más sencillos y de bajo costo.
Las líneas de investigación son múltiples e incluyen esquemas triples que contienen interferon (Peg–IFN/RBV junto con diferentes drogas, tales como simeprevir, sofosbuvir, daclatasvir, vaniprevir, danoprevir/ritonavir o faldaprevir) o esquemas libres de interferon que se componen con RBV combinada con uno o dos agentes antivirales directos (sofosbuvir, GS-5885, asunaprevir, daclastasvir, ABT-450/ritonavir, ABT-276 o ABT-333).
De todos modos, se debe tener en cuenta que se puede producir una demora entre la aprobación de las drogas y su inclusión en los programas de tratamiento cubiertos por las agencias estatales.
Boceprevir y telaprevir fueron aprobados en 2011, pero la mayoría de los países europeos recién los incluyó en sus protocolos de tratamiento con un promedio de 15 meses después.
Si se consideran las restricciones presupuestarias que muchos países europeos están llevando a cabo es posible que el costo de los tratamientos de la HVC lleve a seleccionar estrictamente los pacientes a tratar reservando las nuevas drogas para los pacientes con mayor dificultad de tratamiento, tal como los sujetos con enfermedad avanzada o con intolerancia a IFN, o que estén incluidos en determinadas poblaciones especiales.
Finalmente, la motivación del paciente es muy importante.
Numerosos estudios han demostrado que la adherencia al tratamiento es un factor clave para el éxito del mismo.
En un estudio presentado en 2011 (Gordon, EASL, póster 428) se observó que la adherencia a la duración del tratamiento con boceprevir + Peg–IFN/RBV fue el factor que más se asoció con RVS.
Los pacientes que completaron menos del 80% de la duración del tratamiento asignado tuvieron bajas tasas de RVS, incluso cuando la adherencia a la dosis de todos los componentes del tratamiento fue superior al 80%.
Los sujetos que completaron más del 80% de la duración y más del 80% de la dosis de todas las drogas tuvieron una tasa de éxito superior al 90%.
En resumen, en la práctica clínica pueden darse dos situaciones muy claras: i) que el paciente necesite tratarse y que quiera hacerlo; ii) que necesite tratamiento y no quiera hacerlo.
Esas dos situaciones son muy claras. No obstante, pueden darse también otras dos situaciones más complejas: i) que el paciente deba tratarse, pero no quiera; ii) que no tenga indicación, pero que quiera tratarse.
En esos casos el médico debe hacer una cuidadosa evaluación clínica para presentar al paciente cuáles son sus necesidades y qué probabilidad tiene de alcanzar una RVS a fin de que tome la mejor decisión.
En conclusión, tratar es una decisión individualizada que se debe tomar entre el médico y el paciente sobre la base de 5 puntos: i) la urgencia del tratamiento; ii) las probabilidades de alcanzar RVS; iii) las contraindicaciones relativas y la probabilidad de tener eventos adversos; iv) la motivación del paciente; v) la sustentabilidad de los tratamientos presentes y futuros.
Tratar de inmediato permite lograr altas tasas de RVS con una aceptable seguridad en muchos grupos de pacientes con necesidad urgente de terapia.
Por el contrario, la espera puede acarrear potenciales beneficios, considerándose luego la indicación de una terapia con cuatro drogas o un esquema oral intensificado en pacientes difíciles de tratar, y el uso de regímenes orales con drogas de acción directa en sujetos con intolerancia al IFN o con cirrosis avanzada.
Referencias
1- Marcellin P, et al. Hepatology 2012; 56: 2039-2050
2- Poordad F, et al. NEJM 2011; 364: 1195-1206;
3- Jacobson I, et al. NEJM 2011; 364: 2405-2416;
4- Sherman K, et al. NEJM 2011; 365: 1014-1024;
5- Zeuzem S, et al. NEJM 2011; 364: 2417-2428;
6- Bacon R, et al. NEJM 2011; 364: 1207-1217;
7- Flamm S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11: 81-87;
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