Sábado, Marzo 16, 2024
Congreso EASL 2012 – Novedades de últimos ensayos de fase III en el CHC avanzado
Sin categoría  

Congreso EASL 2012 – Novedades de últimos ensayos de fase III en el CHC avanzado

Spectr News Theme erica
29 Octubre

En abril se celebró en Barcelona (España) la versión número 47 del International Liver Congress, organizado por la European Association for The Study of The Liver. Dentro de las exposiciones del congreso se revisaron las lecciones que han dejado los estudios de fase III sobre carcinoma hepatocelular más recientes.

Después del fracaso de distintos regímenes de quimiote­rapia para el tratamiento sistémico del CHC se recurrió a estudios de biología molecular que aportaron mejor com­prensión de la progresión y diseminación del CHC, y con­dujeron al empleo de terapias dirigidas (1).

Entre estas terapias, sorafenib, un compuesto inhibidor de kinasas con propiedades antiangiogénicas y antipro­liferativas (2) (3) (4) (5) que lo hacen útil en el tratamiento de muchos tumores, particularmente los que requieren alto grado de vascularización para progresar— ha emergido como un claro vencedor en el tratamiento del CHC.

Dos estudios bien conocidos (SHARP y Asia-Pacific), aleatorizados, controlados, a doble-ciego, de idéntico di­seño, compararon el tratamiento con 400 mg dos veces al día de sorafenib versus placebo en pacientes con CHC avanzado y estratificados según la presencia de invasión vascular macroscópica (de la vena porta) y/o disemina­ción extrahepática, el estado funcional ECOG, y la región geográfica (6) (7).

Este último punto fue crítico, ya que la secuencia temporal y las características culturales determinantes de la terapia de base y la inclusión en el ensayo difirieron según la región. La focalización en pacientes de clase Child-Pugh A también fue clave en los resultados del estudio para evitar las muertes por causa hepática en los pacientes con clase Child-Pugh B que hubieran oscurecido los resultados.

Tanto en el ensayo SHARP32, realizado principalmente en Europa y Estados Unidos, como en el ensayo Asia-Paci­fic33, llevado a cabo en dicha región, se encontró una dife­rencia significativa en la mediana de supervivencia global (SG) a favor de sorafenib, con un Hazard Ratio (HR) prác­ticamente idéntico, de 0.69 (p < 0.001) y 0.68 (p = 0.014), respectivamente, aunque la mediana de SG con sorafenib fue mayor en SHARP (10.7 meses), en comparación con Asia-Pacific (6.5 meses). (6) (7)

En los dos estudios, la diferencia de SG fue principalmente atribuible a la prolongación del tiempo hasta la progresión, con un HR nuevamente prácticamente idéntico en ambos ensayos (0.58 en SHARP y 0.57 en Asia – Pacific, p<0.001 en ambos).

No obstante, la mediana de tiempo hasta la progresión fue más corta en Asia-Pacific (2.8 meses), en comparación con SHARP (5.5 meses). (6)

Los pacientes del estudio Asia-Pacific tuvieron enferme­dad más avanzada al momento del enrolamiento, con pe­or estado ECOG, mayor invasión vascular macroscópica, mayor diseminación extrahepática, y mayor proporción de pacientes con estadio BCLC C y C avanzado, en com­paración con SHARP.

Estas diferencias explican las disimilitudes en el tiempo hasta la progresión y la SG entre ambas regiones, más que la diferente etiología. Los análisis de subgrupos mos­traron que el tratamiento con sorafenib prolongó la SG en el CHC avanzado, independientemente de las caracterís­ticas de los pacientes o la extensión basal de la enferme­dad.

Estos resultados con sorafenib cambiaron el paradigma prevalente, ya que se demostró que se pudo mejorar la supervivencia en ausencia de respuesta tumoral objetiva significativa. Por el contrario, se observó que el tiempo hasta la progresión podía capturar el beneficio del trata­miento.

Los interrogantes clave que surgieron fueron: i) si el au­mento de la tasa de respuesta se traduciría en una mejo­ría de la supervivencia; ii) cómo se deben medir la tasa de respuesta y el tiempo hasta la progresión, teniendo en cuenta que una mayor tasa de respuesta objetiva no necesariamente implica mayor supervivencia, ya que un tratamiento más potente también puede afectar al perfil de seguridad y perjudicar la supervivencia.

La modificación de los criterios RECIST convencionales —que no tienen en cuenta parámetros, como la necrosis tumoral— con el objeto de poder evaluar la respuesta del CHC a terapias locorregionales, como la ablación o la qui­mioembolización— también podría usarse para evaluar la respuesta a las terapias sistémicas (8) (9) (10).

En efecto, se ha encontrado que la respuesta radiológi­ca según los criterios RECIST modificados se asoció con mejor SG de los pacientes con CHC en respuesta al tra­tamiento con sorafenib (11) herra­mienta todavía no está lista para uso en la práctica clí­nica. También se encuentran en desarrollo criterios de respuesta basados en RMN dinámica.

Además de no incluir la necrosis intratumoral, los criterios RECIST convencionales incluyen la presencia de ascitis y de agrandamiento de ganglios hiliares hepáticos como criterios de progresión, y ambas alteraciones pueden de­berse a la cirrosis y no ser de origen maligno.

Por otra parte, como ya se ha mencionado, el hígado ci­rrótico puede mostrar nódulos no–específicos con man­chas hipervasculares. Esto implica el riesgo de registrar progresiones falsamente positivas (8).

Debido a limitaciones metodológicas se debe ser cauto al evaluar los análisis retrospectivos que aplican la evaluación RECIST modificada a los datos de ensayos originalmente evaluados mediante los criterios RECIST convencionales.

Por ejemplo, un nuevo nódulo de 10mm con wash in, pero sin wash out, sería clasificado como progresión según los criterios RECIST convencionales, pero no según los criterios RECIST modificados. Recién al observarse wash in y wash out – posiblemente unos meses después en un ensayo que evalúe prospectivamente según los criterios modificados – la lesión sería clasificada como un nuevo sitio tumoral (la progresión) según los criterios RECIST modificados.

Si en el ensayo original el seguimiento se hubiese in­terrumpido al detectarse progresión según los criterios convencionales, la progresión según los criterios modi­ficados no sería registrada, y el resultado mostraría una sobreestimación del tiempo hasta la progresión en la eva­luación retrospectiva.

Según los criterios RECIST modificados la revisión retrospectiva de un ensayo clínico diseñado con RECIST mostró una mediana de tiempo hasta la progresión de 2.8 meses con RECIST y 5. meses con RECIST modificado (12).

Es improbable que la diferencia fuese debida a ascitis o al reconocimiento de nódulos basales luego de iniciado el tratamiento, lo que indica que la diferencia fue debido a la falta de seguimiento para poder evaluar el tiempo hasta la progresión según RECIST modificado. Este tipo de sesgo en el análisis puede llevar a errores posteriores.

En un ensayo de fase III de brivanib versus placebo para la terapia de segunda línea del CHC avanzado la mediania de tiempo hasta la progresión con brivanib (4.2 meses) fue significativamente mayor, en comparación con placebo (2.7 meses) pero, lamentablemente, la SG no resultó significativamente diferente (13).

Estas observaciones plantean interrogantes sobre la validez de la tasa de respuesta o el tiempo hasta la progresión como subrogantes de la supervivencia. Aunque en los ensayos de fase III se considerara la supervivencia como el único punto final válido quedaría la cuestión de cuál variable usar como señal en los ensayos de fase II.

Los diversos ensayos recientes de fase III de terapia de primera línea del CHC avanzado han sido comparativos con sorafenib como referencia. Un ensayo de linifanib versus sorafenib parecería haber dado resultado negativo, pero todavía no ha sido publicado.

Sunitinib es una droga percibida como más potente que sorafenib dado que induce mayor necrosis tumoral. Sin embargo, en el ensayo SUN1170 la SG (objetivo primario) en el grupo tratado con sunitinib fue significativamente inferior a la del grupo que recibió sorafenib (mediana de 7.9 meses versus 10.2 meses, respectivamente, p =0.0010).

Por su parte, la supervivencia libre de progresión fue la misma con los dos tratamientos. Si en este ensayo como variable primaria se hubiese usado la supervivencia libre de progresión se podría haber concluido que la efectividad de sorafenib y sunitinib en este contexto había sido la misma, cuando claramente no fue así.

El análisis exploratorio de los resultados de este ensayo encontró una SG similar en los pacientes con infección por virus de la hepatitis B, y una SG significativamente superior con sorafenib en los pacientes con infección por virus de la hepitits C.

Sin embargo, los grupos fueron estratificados por región y no por etiología, de modo que no hay garantía de que los subgrupos hayan estado bien balanceados en cuanto a las características basales. Por lo tanto, la hipótesis que se arriesgó acerca de que sunitinib y sorafenib tienen igual eficacia –pero que la diferencia en SG se debe a algún efecto de sorafenib sobre la replicación del virus de la hepatitis C –carece de sustento sólido.

En conclusión, el manejo del CHC en las etapas más precoces ha sufrido algunos cambios recientes, pero en las etapas más avanzadas sorafenib sigue siendo la base del tratamiento (14).

Referencias

1- Hanahan, D. & Weinberg, R. A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144, 646–674 (2011).

2- Wilhelm, S. M. et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res. 64, 7099–7109 (2004).

3- Avila, M. A., Berasain, C., Sangro, B. & Prieto, J. New therapies for hepatocellular carcinoma. Oncogene 25, 3866–3884 (2006).

4- Liu, L. et al. Sorafenib blocks the RAF/MEK/ERK pathway, inhibits tumor angiogenesis, and induces tumor cell apoptosis in hepatocellular carcinoma model PLC/PRF/5. Cancer Res. 66, 11851–11858 (2006).

5- Semela, D. & Dufour, J.-F. Angiogenesis and hepatocellular carcinoma. J. Hepatol. 41, 864–880 (2004).

6- Llovet, J. M. et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N. Engl. J. Med. 359, 378–390 (2008).

7- Cheng, A.-L. et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 10, 25–34 (2009).

8- Therasse, P. et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J. Natl. Cancer Inst. 92, 205–216 (2000).

9- Llovet, J. M. et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. J. Natl. Cancer Inst. 100, 698–711 (2008).

10- Lencioni, R. & Llovet, J. Modified RECIST (mRECIST) Assessment for Hepatocellular Carcinoma. Seminars in Liver Disease 30, 052–060 (2010).

11- Edeline, J. et al. Comparison of tumor response by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) and modified RECIST in patients treated with sorafenib for hepatocellular carcinoma. Cancer 118, 147–156 (2012).

12- Park, J.-W. et al. Phase II, open-label study of brivanib as first-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Clin. Cancer Res. 17, 1973–1983 (2011).

13- Llovet, J. (2012).

14- Forner, A., Llovet, J. M. & Bruix, J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 379, 1245–1255 (2012).

Ver artículos de Oncología, Hematología y Dolor

Ver artículos de Gastroenterología

Ir al sitio del evento

Congreso WCC 2012 – Beneficios clínicos de las estrategias actuales en el tratamiento de la hipertensión arterial
1er Congreso Latinoamericano de Psoriasis
Registro Ingreso
Perdió su contraseña?
Registro Ingreso
La contraseña será enviada a su correo

Ver términos de uso y condiciones

Regístrese

Para acceder a todos el contenido y las últimas novedades te invitamos a registrarte sin costo e ingreso instantáneo.

Quiero registrarme Ya estoy registrado
Registro Ingreso
Ingresar