Congreso EASL – Alcanzando el destino: De la caracterización a la cura
Congreso de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado realizado en la ciudad de Amsterdam, Holanda – Ayudando a los pacientes con VHC en el camino a la cura.
Numerosos estudios han mostrado que la RVS alcanzada luego de un tratamiento exitoso fue sostenida y se mantuvo por largos períodos.
Un trabajo recientemente publicado (Swain, Gastroenterology 2010; 139:159-601) realizado sobre una cohorte de 1343 pacientes con VHC tratados —ya sea con monoterapia (Peg–IFN a-2a) o con terapia combinada (Peg–IFN/RBV) — mostró que la durabilidad de la RVS se mantuvo, al menos, por un período promedio de 4 años. Esto se vio incluso en pacientes coinfectados por HIV.
Estos resultados fueron replicados por otros autores. Por lo tanto, lograr una RVS en cierta forma puede ser considerado como una cura de la enfermedad. Los pacientes que consiguen la RVS tienen significativamente menor mortalidad que los que no la obtienen.
En consecuencia, alcanzar la RVS debe ser el objetivo primario del tratamiento de la VHC.
Cuando se enfrenta a un paciente con VHC hay una serie de evaluaciones que se deben realizar antes de decidir el inicio de un tratamiento.
En primer lugar, hay que preguntarse si el paciente es elegible para ser tratado.
La evaluación pre tratamiento incluye conocer si el sujeto tiene alguna contraindicación para ser medicado con la combinación Peg–IFN/RBV; como, por ejemplo: alteraciones psiquiátricas, o si la paciente prevé concebir un hijo, lo cual estaría contraindicando un tratamiento con Peg–IFN o con RBV, respectivamente.
También es necesario evaluar el estadio de la enfermedad, ya que en los individuos con enfermedad leve quizá sea mejor diferir el inicio de la terapia.
En segundo lugar, hay que analizar si el paciente: i) quiere realizar el tratamiento; ii) si desea ser curado; iii) cuál es su personalidad y su estilo de vida; iv) si cuenta con apoyo de su entorno familiar; v) si tiene la cobertura que le permita el reembolso del costo de la terapia.
Finalmente, es preciso evaluar si el paciente está motivado para ser tratado, y si comprende las implicancias asociadas al tratamiento, para lo cual se debe informar claramente acerca de las probabilidades de respuesta al tratamiento, sobre los riesgos y beneficios del tratamiento, sobre la duración de la terapia y la posibilidad de acortar la terapia, sobre el riesgo de resistencia y sobre el desarrollo de nuevas terapias.
La decisión de iniciar una terapia contra VHC es una decisión individual que debe ser tomada en conjunto entre el médico y el paciente.
Antes del tratamiento se debe realizar una serie de evaluaciones. Entre las cuales figuran algunos test diagnósticos, como la determinación de los niveles de transaminasas y otros marcadores de anticuerpos anti-VHC y la carga viral (ARN VHC), otros estudios que evalúen la salud en general, como hemograma completo, nivel de creatinina y depuración de creatinina, cifras de glucemia y hemoglobina glucosilada, TSH, y determinación de HVI y HVB.
Para la decisión del tratamiento se debe contar con el resultado de la carga viral, el polimorfismo IL-28B y la evaluación de fibrosis hepática.
Algunos grupos de pacientes tienen mayores probabilidades de responder adecuadamente a la terapia dual, en comparación con otros.
En Estados Unidos el estándar de cuidado para pacientes con infección por genotipo 1 es la triple terapia (IP más Peg– IFN/RBV). En otras partes del mundo, donde no están todavía disponibles los IP, el estándar de cuidado es la terapia dual (Peg–IFN/RBV).
En Europa la situación es intermedia, y aunque todavía se utiliza la terapia dual en muchos países también está disponible la terapia triple. En pacientes con infección por genotipos distintos del (2, 3 o 4) el estándar de cuidado es la terapia dual con Peg–IFN/RBV.
En un interesante estudio, denominado PROPHESYS, que se presentó recientemente (Ferenci, EASL 2012, póster 1108), se propone el uso de un sistema de puntaje que incluye 5 variables (edad, índice de masa corporal, niveles de carga viral, recuento de plaquetas y niveles de ALT y AST) para predecir cuáles pacientes tendrán, o no, RVR (respuesta viral rápida) y RVS con el tratamiento con Peg–IFN a-2a/RBV.
El estudio mostró que dicho puntaje es capaz de identificar cuáles pacientes podrían tener buena respuesta con el tratamiento dual y de ese modo seleccionar con mayor precisión quiénes serán los que podrán ser tratados con terapia dual y quiénes deberán ser sometidos a tratamientos con triple terapia.
En los últimos años han sido descritos otros factores asociados con mejores tasas de RVS. Por ejemplo, el genotipo CC, vinculado con IL-28B, que se asoció con mejores tasas de RVS, en comparación con los genotipos TT o TC.
Este genotipo está relacionado con un polimorfismo del cromosoma 19 rs12979860, el cual fue estrechamente asociado con la tasa de RVS.
La prevalencia global de los alelos C/T es variable en las diferentes regiones del mundo.
El genotipo CC es más prevalente en Asia, lo cual explica las mejores tasas de respuesta observadas en sujetos provenientes de esa región.
Por el contrario, en África, donde las tasas de RVS son menores, la mayor prevalencia es de los genotipos CT y CC (Thomas, Nature 2009; 461:798-801).
El mejor predictor de la RVS en el tratamiento con Peg–IFN/RBV es, sin dudas, la RVR, que es definida como la negativización de la carga viral tras 4 semanas de tratamiento.
En un análisis secundario de un importante estudio (Fried, Hepatology 2011; 55:69-75) se observó que una RVR no sólo se asoció significativamente con RVS, ya que también fue el factor que mostró mayor tasa de asociación con ese punto final.
Numerosos estudios obtuvieron resultados similares. Por lo tanto, el paciente que obtenga una RVR muy probablemente evolucionará hacia RVS.
Con referencia a boceprevir, en pacientes previamente respondedores parciales o con recaídas, sin cirrosis, se recomienda la administración de un esquema con Peg–IFN/RBV durante 4 semanas, seguido de un régimen con boceprevir más Peg–IFN/RBV durante 4 semanas más, y en ese punto evaluar según la respuesta.
Si los pacientes están indetectables en las semanas 8 y 24, el tratamiento con boceprevir más Peg–IFN/RBV debe ser completado hasta la semana 36.
Si están detectables en la semana 8, pero indetectables en la 24, se sugiere continuar con las tres drogas hasta la semana 36 y luego administrar Peg–IFN/RBV hasta la semana 48.
Para individuos previamente respondedores parciales o con recaída, pero con cirrosis compensada, o pacientes con una declinación de menos de 2 log10 de VHC ARN tras un tratamiento previo de 12 semanas con Peg–IFN/RBV, deben indicarse 4 semanas con Peg–IFN/RBV seguidos de 44 semanas con boceprevir más Peg–IFN/RBV.
Si se opta por un tratamiento con telaprevir en pacientes experimentados se recomienda la administración de esa droga en dosis de 750 mg 3 v/día según la siguiente situación en pacientes con recaída previa: si la carga viral es indetectable en las semanas 4 y 12 administrar telaprevir más Peg–IFN/RBV durante 12 semanas seguidos de 12 semanas adicionales con Peg–IFN/RBV hasta completar un total de 24 semanas.
Si, por el contrario, la carga viral es detectable a las 4 y 12 semanas, la fase adicional de Peg–IFN/RBV debe extenderse por 36 semanas hasta completar un total de 48 semanas.
En pacientes con respuesta previa parcial o nula se recomienda administrar telaprevir más Peg–IFN/RBV durante 12 semanas, seguidos de 36 semanas adicionales con Peg–IFN/RBV hasta completar un total de 48 semanas.
En pacientes con cirrosis se debe administrar un curso completo de 48 semanas, independientemente de la respuesta.
Las nuevas recomendaciones para la monitorización del ARN VHC en pacientes bajo tratamiento con triple terapia sugieren que deben ser utilizados tests de elevada sensibilidad, con límites de detección inferior a 25 UI/ml.
De todos modos, para llevar adelante una terapia basada en la respuesta es necesario distinguir entre dos conceptos: no–detectable y detectable, pero debajo del límite de cuantificación.
En un estudio se compararon los resultados a las 4 y 12 semanas de tratamiento con telaprevir, y se analizó el valor predictor de estos valores para alcanzar RVDS a las 12 semanas.
Se observó que hubo mayores posibilidades de fallo de tratamiento con un resultado de ARN VHC detectable en cualquier momento de la evaluación, y que las tasas de RVS fueron del 100% cuando todos los estudios reportados tenían un resultado indetectable (Maasoumy, EASL 2013, abstract 855).
Se han determinado estrictas reglas de futilidad ante cuya presencia se deben interrumpir los tratamientos con los IP.
Para boceprevir, los criterios de futilidad indican que si la carga viral es superior a 100 copias/ml en la semana 12 se debe discontinuar el régimen de la triple terapia.
También está indicado interrumpir el régimen de la triple terapia si la carga viral es detectable en la semana 24.
Las reglas de futilidad para telaprevir son que el ARN VHC se mantenga por encima de 1000 UI/ml en las semanas 4 o 12, ante lo cual se debe discontinuar todo el tratamiento.
Del mismo modo, si la carga viral es detectable a la semana 24 se deben suspender Peg–IFN y RBV.
La seguridad de los tratamientos con IP fue evaluada en diversos estudios clínicos. El perfil de eventos adversos ya conocido y secundario al tratamiento con Peg–IFN/RBV puede potenciarse con el agregado de un IP.
Por lo general, el evento adverso más observado fue la anemia, presente en casi el 50% de los pacientes tratados con boceprevir y en el 35% de los que recibieron telaprevir.
En los sujetos tratados con boceprevir también se observaron neutropenia y trastornos del gusto; mientras que en los que recibieron telaprevir los eventos adversos más comunes fueron rash (35%-50%, en general leve), fatiga, prurito, náuseas y diarrea.
En resumen, la cura virológica (RVS) se traduce en una más prolongada expectativa de vida.
Antes de iniciar el tratamiento en pacientes con VHC se debe evaluar cuidadosamente la necesidad del mismo, la elegibilidad para los tratamientos actuales y la motivación del paciente.
La triple terapia es el estándar de cuidado para pacientes con infección por G1. Las características basales y las respuestas intra-tratamiento ayudan a distinguir cuáles pacientes obtendrán mayores tasas de RVS con la terapia dual. A pesar de que la triple terapia es más efectiva todavía hay muchos desafíos en relación con el tratamiento.
El manejo de los eventos adversos, las reglas de futilidad y la motivación del paciente son puntos clave a tener en cuenta durante la terapia.
