CONGRESO EASL – ALCANZANDO LA CURA: EL VALOR DE LA TRIPLE TERAPIA
En el Congreso de la Asociación Europea para el Estudio Hígado (EASL) realizado en la ciudad de Viena, Austria, se destacó la ponencia: Haciendo la elección correcta para los pacientes con hepatitis C – ¿Como podemos asegurar los mejores resultados en el mundo real?
El acceso a las terapias libres de IFN varía en los diferentes países pudiendo registrarse tres situaciones distintas: i) que estos regímenes estén disponibles para todos los pacientes; ii) que estén reservados para pacientes seleccionados; iii) que aún no estén en el mercado.
Actualmente existen dos regímenes de segunda generación basados en IFN para el manejo los pacientes con infección por genotipo 1: simeprevir (SMV) + IFNpegilado/ ribavirina (PR) y sofosbuvir (SOF) + PR.
En esta presentación se analiza cómo lograr que estos regímenes puedan ser indicados a la mayor parte de los pacientes que aún no tengan acceso a terapias libres de IFN.
Se estima que del 10% al 20% de los pacientes con HVC desarrollará cirrosis en los próximos 20-30 años. Estos pacientes tienen un riesgo aumentado de complicaciones: del 1%-5% de riesgo anual para desarrollar un hepatocarcinoma (HCC) y del 3%-6% de riesgo para descompensaciones de su cirrosis.
Luego de un episodio de descompensación el riesgo de muerte se incrementa del 15% al 20% en el siguiente año (1).
Con respecto al tratamiento en los pacientes con enfermedad leve actualmente se plantea una disyuntiva.
Si se decide tratarlos se deberá utilizar un régimen basado en IFN. La mayor parte de los pacientes alcanzará una RVS y podrá ser retirada del sistema de salud.
Si se decide aguardar hasta que estén disponibles los regímenes libres de IFN algunos pacientes desarrollarán cirrosis mientras esperan por su tratamiento.
La mayoría de los pacientes cirróticos alcanzará RVS con un régimen libre de IFN pero deberán mantenerse en el sistema de salud por el resto de sus vidas para la monitorización del HCC.
Por otra parte, la HVC se asocia con numerosas manifestaciones extra hepáticas que podrían prevenirse con el tratamiento exitoso.
Lograr una RVS podría asociarse con una mejoría en la función cognitiva y en la calidad de vida global, con reducción de las tasas de linfomas no-Hodgkin, complicaciones cardiovasculares y diabetes/insulino resistencia, y con mejoría en la función renal. ¿De qué manera se puede optimizar la terapia basada en IFN en los pacientes en los que no sea posible acceder a tratamientos libres de IFN?
En primer lugar, se debe categorizarlos analizando exhaustivamente los criterios de elegibilidad para el tratamiento, y la sensibilidad al IFN en los sujetos con tratamientos previos. Posteriormente será necesario evaluar los predictores de respuesta: i) el genotipo y los subtipos de HVC; ii) los polimorfismos; iii) la carga viral; iv) el estadio de fibrosis.
En ese sentido, diversos ensayos clínicos con los nuevos inhibidores de segunda generación demostraron que su eficacia estuvo relacionada con la ausencia del polimorfismo Q80K (cambio del aminoácido glutamina –Q– por el aminoácido lisina –K–) en la secuencia de la proteasa codificada por la región genómica NS3 del virus.
En los estudios QUEST 1 y 2 (2) se vio que el triple esquema con SMV + PR fue significativamente más eficaz en pacientes naïve con genotipo 1b y en sujetos con genotipo 1a sin el polimorfismo Q80K, con tasas de RVS a las 12 semanas superiores al 80%.
En individuos con genotipo 1a con el polimorfismo Q80K la tasa de RVS no llegó al 60%.
En pacientes naïve con infección por genotipo 1b el tratamiento con SMV + PR se asoció con tasas de RVS superiores al 90% cuando las características basales eran sugerentes de buena respuesta y de tratamiento hasta 24 semanas: i) bajos estadios de fibrosis; ii) género femenino; iii) edad inferior a 45 años; iv) bajo IMC; v) baja carga viral; vi) buen nivel de plaquetas; vii) bajos niveles de transaminasas; viii) polimorfismo IL-28 CC (3).
También es importante considerar los factores relacionados con la respuesta viral al tratamiento, tales como: la cinética viral y las reglas de interrupción de la terapia.
En los estudios QUEST, la tasa de respuesta virológica rápida (indetectabilidad de la carga viral a las 4 semanas de terapia) [RVR] al tratamiento con SMV + PR fue del 82% para los sujetos con infección por G1b y del 76% para los individuos con infección por G1a sin el polimorfismo Q80K.
Más del 90% de esos pacientes alcanzó RVS en la semana 12 (2). En los pacientes con infección por G1a, pero con Q80K que alcanzaron RVR (63%), a la semana 12 se lograron tasas de RVS similares a las de la población global (79%).
En los estudios NEUTRINO fue evaluada la combinación de SOF + PR en el manejo de pacientes naïve (4). La tasa global de RVS en la semana 12 fue del 90%, con valores del 89% para el G1, del 96% para el G4 y del 100% para G5/6.
Cuando se analizó su eficacia según el estatus de cirrosis y al subtipo G1 se vio que la respuesta fue algo superior para los pacientes con infección por G1a, con tasas de RVS12 del 93% cuando no había cirrosis y del 84% en sujetos cirróticos.
Por el contrario, en pacientes con infección por G1b la tasa de RVS12 en individuos sin cirrosis fue del 84%, pero cayó al 67% en cirróticos.
En el estudio de cohorte TRIO desarrollado en Estados Unidos (5) la combinación SOF + PR también fue evaluada en pacientes con experiencia en tratamiento.
La tasa de RVS12 fue de alrededor del 70% (71% para G1a, 70% para G1b). En individuos con cirrosis, la tasa de RVS fue más baja (62%).
Al igual que lo observado con SMV, en el análisis conjunto de los estudios ATOMIC y NEUTRINO se vio que la presencia de factores predictores negativos (género masculino, peso mayor que 75 kg, IL-28 no-CC, carga viral elevada) se asoció con menor respuesta al tratamiento con SOF + PR.
En pacientes con más de 3 de estos factores la tasa de RVS fue menor (6).
El análisis multivariado mostró que los factores predictores de recaída fueron: i) el peso corporal mayor que 75 kg [p es igual 0.01]; ii) el IL-28 no-CC [p es igual 0.009]; iii) la presencia de cirrosis [p es igual 0.009].
En cuanto a la seguridad de estos regímenes de segunda generación basados en IFN los estudios mostraron datos alentadores.
En los esquemas con SMV (7) los eventos adversos de especial interés fueron: i) el aumento en los niveles de bilirrubina; ii) la anemia; iii) el rash.
En comparación con los regímenes de dos drogas, la combinación de SMV + PR mostró tasas ligeramente mayores de incremento en los niveles de bilirrubina, aunque estos aumentos fueron leves a moderados y transitorios, sin elevación concomitante de las transaminasas.
Las tasas de anemia fueron similares, y la proporción de pacientes con rash cutáneo fueron algo mayores, pero sin que se registrasen eventos adversos serios.
Con respecto al SOF, los eventos adversos más frecuentemente observados fueron: anemia y fatiga (8).
La duración de los tratamientos basados en IFN es diferente entre los mismos. Para la combinación SOF + PR se recomienda una terapia de 12 semanas, debiéndose considerar extender el tratamiento a 24 semanas, especialmente en los subgrupos de pacientes que tengan factores históricamente asociados con menores tasas de respuesta a las terapias basadas en IFN, tal como el caso de los individuos con cirrosis.
No se han descrito reglas de interrupción para los esquemas con SOF, ni predictores de respuesta intratratamiento.
Para la combinación SMV + PR se sugiere una extensión de 12 semanas, continuando luego con 12 semanas más en pacientes naïve o en sujetos que tuvieron recaída, y hasta las 48 semanas en sujetos que previamente tuvieron respuesta parcial o nula.
La regla de suspensión es la presencia de una carga viral mayor o igual que 25 UI/ml a las semanas 4, 12 o 24.
La carga viral a la semana 4 es predictora de RVS. En pacientes naïve con infección por G1 o G4 y grados leves de fibrosis la triple terapia con SMV + PR puede limitarse a una duración de 12 semanas.
En los estudios citados el 75% de los pacientes con infección G1 calificó para suspender todas las drogas en la semana 12, habiendo sido el polimorfismo IL28 CC, el grado leve de fibrosis (F0-F1) y la baja carga viral basal (inferior a 800 mil copias) los predictores de RVS a la semana 12 (9).
En conclusión, muchos pacientes son elegibles para recibir triple terapia con SMV + PR o con SOF + PR, las cuales son opciones válidas en países en los que el acceso a las terapias libres de IFN esté limitado o no sea posible.
Los pacientes con enfermedad hepática leve a moderada u otras características basales favorables son los mejores candidatos para estos regímenes con los que se alcanza RVS en la semana 12 en más del 90% de los casos.
Curando a los pacientes con enfermedad hepática leve a moderada es posible mejorar las manifestaciones extra hepáticas asociadas a la HVC y evitar que deban continuar dentro del sistema de salud.
Referencias
1 Westbrook RH, Dusheiko G. Natural history of hepatitis C. J Hepatol 2014 Nov;61(1 Suppl):S58-68.
2 Jacobson IM, Dore GJ, Foster GR, Fried M, Manns M, Marcellin P et al. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in treatment-naive patients: efficacy in difficult-to-treat patient sub-populations in the QUEST 1 and 2 phase III trials. 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2013). Washington, DC, November 1-5, 2013. Abstract1122.
3 Dore GJ, Jacobson IM, Foster GR, Fried M, Manns M, Marcellin P et al. Simeprevir (TMC435) with peginterferon-?/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in treatment-naïve patients: efficacy in patients with genotype 1b HCV in the QUEST-1 and -2 Phase III trials. (APASL) 24th Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL). 12-15 March, 2014. Brisbane, Australia. Abstract O-54.
4 Lawitz E, Wyles D, Davis M, Mangia A, Rodriguez-Torres M, Hassanein T, et al. Sofosbuvir + peginterferon + ribavirin for 12 weeks achieves 90% SVR12 in genotype 1, 4, 5, or 6 HCV infected patients: the NEUTRINO study. 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (European Association for the Study of the Liver (EASL) 2013). Amsterdam. April 24-28, 2013. Abstract 1411.
5 Dieterich D, Bacon B, Flamm S, Kowdley K, Milligan S, Tsai N et al. Evaluation of sofosbuvir and simeprevir-based regimens in the TRIO network – Academic and community treatment of a real-world, heterogeneous population. 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases Boston, MA Nov 7-11 2014. Abstract 46.
6 Foster GR, Strasser S, Christensen S, et al. Sofosbuvir-based regimens are associated with high SVR rates across genotypes and among patients with multiple negative predictive factors. 49thEuropean Association for the Study of the Liver International Liver Congress (European Association for the Study of the Liver (EASL) 2014). London, April 9-13, 2014. Abstract O66.
7 Manns MP, Fried MW, Zeuzem S, Jacobson IM, Forns X, Poordad F, et al. Simeprevir with peginterferon/ribavirin for treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 infection: pooled safety analysis from Phase IIb and III studies. J Viral Hepat 2015 Apr; 22(4):366-75.
8 Jensen DM, O’Leary J, Pockros P, Sherman K, Kwo P, Mailliard M, et al. Safety and Efficacy of Sofosbuvir-Containing Regimens for Hepatitis C: Real-World Experience in a Diverse, Longitudinal Observational Cohort. 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases Boston, MA Nov 7-11 2014. Abstract 45.
9 Asselah T, Moreno C, Sarrazin C, Gschwantler M, Foster GR, Craxi A, et al. Baseline factors associated with increased SVR rates in 123 treatmentnaive chronic HCV genotype 1 patients treated with a shortened 12-week simeprevir plus pegylated interferon and ribavirin regimen: A multivariate analysis. 50th Meeting Annual European Association for the Study of the Liver (EASL), Viena, Austria, 22-26 abril 2015. Póster 0792.
