CONGRESO EASL – DE LOS ESTUDIOS CLÍNICOS A LA PRÁCTICA CLÍNICA: ¿LOS REGÍMENES LIBRES DE INTERFERÓN CUMPLEN CON LAS EXPECTATIVAS?
En la versión N°50 Congreso organizado por la Asociación para el Estudio del Higado (EASL) y realizado en la ciudad de Viena, Austria, se discutió sobre, Haciendo la elección correcta para los pacientes con hepatitis C: ¿Cómo podemos asegurar los mejores resultados en el mundo real?
Los estudios clínicos han demostrado que las terapias libres de IFN se asociaron con elevadas tasas de RVS y buen perfil de seguridad.
Los datos de estudios en “mundo real” han contribuido a mejorar el conocimiento acerca del impacto de estas nuevas terapias en un amplio rango de pacientes.
A continuación se intenta analizar cómo estos datos del “mundo real” se comparan con los que provienen de los estudios clínicos. Asimismo, se evalúan las tasas de RVS en poblaciones especiales.
El estudio HCV-TARGET (1) es un ensayo longitudinal, observacional, que se inició en enero de 2014 en 52 centros de Estados Unidos.
Los pacientes fueron tratados según el estándar local de cuidado y los datos fueron recogidos a partir de las historias clínicas de una base de datos centralizada.
En este estudio se compararon 784 pacientes que fueron tratados con SMV + SOF con una cohorte de 228 sujetos que recibieron SMV + SOF + RBV.
Ambas ramas tuvieron características similares pero, en general, se trató de pacientes con mayor grado de severidad que los incluidos en los estudios COSMOS y OPTIMIST: entre el 25% y el 30% tuvo fallo previo a los inhibidores de la proteasa (IP) (boceprevir o telaprevir), casi el 60% tenía cirrosis, el 10%-15% tenía cáncer de hígado, y una cantidad similar había recibido un trasplante hepático.
Desde el punto de vista de la seguridad la rama de SMV + SOF tuvo una proporción de casos con anemia muy inferior (1% vs. 30%), así como menor porcentual de pacientes con rash (8% vs. 14%) y prurito (8% vs. 14%). En ambas ramas muy pocos pacientes discontinuaron prematuramente la terapia.
Las tasas de RVS asociadas al tratamiento de 12 semanas con SMV + SOF + RBV en el estudio HVC-TARGET fueron similares a las observadas en los estudios clínicos.
No se mostraron diferencias entre ambas ramas en cuanto a la eficacia en pacientes con o sin cirrosis, y con independencia del subtipo viral.
En sujetos con infección por G4 ambos tratamientos se asociaron con una tasa de RVS4 del 100%, aunque cabe destacar que los pacientes con este subtipo viral fueron muy poco frecuentes dada su baja prevalencia en Estados Unidos.
En el análisis multivariado se observó que un buen nivel basal de albúmina se asoció con mayores probabilidades de éxito con el tratamiento con SMV + SOF + RBV, mientras que la infección por G1a, el antecedente de cirrosis descompensada y el fracaso previo con boceprevir o telaprevir fueron predictores de mala respuesta.
Los pacientes descompensados constituyen una subpoblación difícil de tratar.
En un subanálisis recientemente (2) presentado se incluyeron pacientes con cirrosis descompensada (MELD mayor o igual que 10) que recibieron tratamiento con esquemas libres de IFN (tanto del estudio HVC-TARGET como de otros trabajos) y se evaluaron la eficacia y la seguridad en conjunto de los siguientes esquemas: SOF + RBV, SOF + SMV y SOF + SMV + RBV.
Sobre un total de 253 pacientes se vio que los esquemas que contenían RBV tuvieron tasas de eventos adversos serios, de descompensación hepática y de infecciones claramente superiores a las de los esquemas sin RBV. Sin embargo, las tasas de mortalidad fueron similares.
En términos de RVS global los mejores resultados se observaron con la combinación SOF + SMV.
La combinación SOF + RBV tuvo la tasa de RVS más baja, tanto en forma global como en los diferentes subtipos virales; mientras que el agregado de RBV a la combinación SOF + SMV mejoró la respuesta en los pacientes con infección por G1a.
En la cohorte del estudio Kaiser Permanente (3 ) se identificaron 160 pacientes con cirrosis que fueron tratados con SMV + SOF ±mas menos RBV. De ellos, el 64% tenía un estadio Child- Pugh A, con el 16% de afro-estadounidenses, el 27% era diabético, el 56% tenía fallos con tratamientos previos y el 62% era G1a.
Los pacientes con enfermedad en estadio Child-Pugh A tuvieron buena respuesta, con una tasa de RVS12 del 93%; mientras que los sujetos con cirrosis Child-Pugh B/C presentaron proporciones significativamente mayores de discontinuación precoz por eventos adversos (11%), eventos adversos serios (22%), infecciones (20%) y eventos descompensantes (20%), con una tasa de RVS12 claramente inferior (66%).
Sin embargo, el tratamiento con SMV + SOF mas menos RBV fue más seguro y eficaz que la triple terapia con IP.
La frecuencia de eventos adversos, infecciones y episodios de descompensaciones fue similar a la de los controles pareados no tratados, lo cual sugiere que estos eventos de seguridad vistos con la terapia con SMV + SOF ± RBV más bien fueron reflejos de la historia natural de la cirrosis que de las situaciones relacionadas con el tratamiento.
En el subgrupo de pacientes con fallo previo a los IP, boceprevir o telaprevir, tanto el estudio TRIO (4 )—un ensayo conducido en Estados Unidos— como el HCV-TARGET, encontraron que el esquema libre de IFN con SMV + SOF mas menos RBV exhibió buenas tasas de RVS12.
En el estudio TRIO las tasas de RVS12 en los pacientes con fallo previo a los IP fueron similares a las de los sujetos con fracaso a PR, mientras que en el HCV-TARGET la tasa global de RVS12 fue del 81%, con valores no muy diferentes en los subgrupos de cirróticos (79%) y nocirróticos (85%).
El subgrupo de pacientes con insuficiencia renal tradicionalmente ha sido una población de alto riesgo de fracaso terapéutico.
En el estudio presentado por Saxena (3) las tasas de RVS en pacientes con fallo renal leve a moderado (FGR entre 45 y 60 mg/ml/min, o superior a 60 mg/ml/min) fueron similares con todos los esquemas analizados.
La cantidad de pacientes con fallo renal severo (FGR inferior a 45 mg/ml/min) fue muy pequeña, por lo que no fue posible extraer conclusiones.
En cuanto a la seguridad, en los pacientes con peor función renal las tasas de eventos adversos, eventos adversos serios, discontinuación de la terapia, requerimiento de transfusiones de sangre y empeoramiento de la función renal fueron superiores, lo que sugiere que en este subgrupo se debe ser muy cuidadoso al instaurar un tratamiento.
En el estudio prospectivo observacional SOFGER (5), llevado a cabo en Alemania, se evaluaron más de 550 pacientes que recibieron tratamiento con SOF.
El 91% de la población tenía infección por G1, y el 9% restante por G4. El 58% tenía cirrosis severa, y el 67% había recibido tratamiento previo, de los cuales el 17% había fracasado con los IP.
Los resultados mostraron una tasa global de RVS4 del 87% con la combinación SMV + SOF (12 semanas), con el 88% en los pacientes sin cirrosis y el 85% en los cirróticos.
Con el esquema DCV + SOF (24 semanas) la tasa de RVS4 fue del 84%. En general, el fallo previo con los IP no tuvo un impacto significativo.
El estudio HEPATER (6), un ensayo en múltiples centros, prospectivo, desarrollado en Francia para identificar factores pronósticos, incluyó 619 pacientes, de los cuales el 69% tenía cirrosis, el 19% era diabético y el 68% había recibido tratamientos previos.
Las tasas de RVS4 con los esquemas de SOF + DVC y SOF + SMV, con o sin RBV, fueron muy elevadas.
En resumen, todos los estudios revisados han confirmado elevadas tasas de RVS en cohortes del “mundo real”, a través de diversas regiones.
Las descompensaciones previas y el fallo previo a los IP fueron descritos como factores que impactaron en las tasas de RVS al tratamiento con SMV + SOF mas menos RBV (alrededor del 80%).
Los pacientes con fallo renal tuvieron altas tasas de RVS. Sin embargo, los pacientes con un FGR menor o igual que 30 mg/ml/min experimentaron más eventos adversos y requirieron más transfusiones.
Los esquemas libres de IFN en general fueron bien tolerados, con pocos eventos adversos, incluso en pacientes con enfermedad hepática descompensada.
Esta información obtenida de los registros del “mundo real” es comparable con la que proviene de los estudios clínicos.
Por otra parte, ha permitido conocer resultados de poblaciones que en general no son valoradas en los estudios clínicos, como es el caso de los pacientes con fallo renal o con enfermedad hepática descompensada.
Referencias
1 Jensen DM, O’Leary J, Pockros P, Sherman K, Kwo P, Mailliard M, et al. Safety and Efficacy of Sofosbuvir-Containing Regimens for Hepatitis C: Real-World Experience in a Diverse, Longitudinal Observational Cohort. 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases Boston, MA Nov 7-11 2014. Abstract 45.
2 Reddy R, Lim2 JK, Kuos A, Di Bisceglie AM, Vargas HE, Galati JS, et al. All oral HCV therapy is safe and effective in patients with decompensated cirrhosis: interim report from the HCV-target real world experience. 50th Meeting Annual European Association for the Study of the Liver (EASL), Viena, Austria, 22-26 abril 2015. Póster O007.
3 Saxena V, Nyberg L, Pauly M, Ready J, Szpakowski JL, Piasecki B, et a. Safety and efficacy of simeprevir/sofosbuvir in hepatitis C (HCV) infected patients with varying severity of cirrhosis: comparison to matched untreated and protease inhibitor (PI)-triple therapy treated controls. 50th Meeting Annual European Association for the Study of the Liver (EASL), Viena, Austria, 22-26 abril 2015. Póster 0876
4 Bacon B, Dieterich D, Flamm SL, Kowdley KV, Lawitz E, Milligan S, et al. Efficacy of sofosbuvir and simeprevir-based regimens for 304 HCV treatment-experienced patients in a real-life setting; data from the TRIO network. 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). Boston, MA, DC, November 7-11, 2014. Abstract 975.
5 Buggisch P,Sarrazin G,Mauss S, Hinrichsen H, Simon KG, Vermehren J et al. Sofosbuvir-based treatment under real life conditions in germany (the SOFGER trial). 50th Meeting Annual European Association for the Study of the Liver (EASL), Viena, Austria, 22-26 abril 2015. Póster P0777.
6 De Ledinghen V, Fontaine H, Dorival C, Bourliére M, Larrey D, Marcellin P, et al. Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens in the French observational cohort ANRS CO22 HEPATER. . 50th Meeting Annual European Association for the Study of the Liver (EASL), Viena, Austria, 22-26 abril 2015. Póster P0795.
