Congreso EAU – Comprendiendo la heterogeneidad del Cáncer de Próstata Resistente a la Castración Metastásico para guiar las decisiones terapéuticas
En Estocolmo, Suecia, se celebró el Congreso Anual de la Asociación Europea de Urología(EAU) en donde se discutió la heterogeneidad del cáncer de próstata resistente a la castración metastásico para optimizar la supervivencia.
Normalmente, la mayor parte de los andrógenos son producidos por el testículo en respuesta a la estimulación por la hormona luteinizante (LH), y una proporción mucho menor (10%) por las suprarrenales. Actuando sobre las células de la próstata los andrógenos estimulan el metabolismo, la proliferación y la supervivencia. La inhibición del estímulo positivo de LH sobre el testículo puede demorar 2 años en revertirse.
El gen del receptor androgénico (RA) se encuentra en el cromosoma X, y está compuesto por 8 exones que codifican la proteína del receptor que consta de 4 dominios o regiones: i) el dominio N Terminal; ii) el de unión al ADN; iii) el de bisagra; iv) el dominio C terminal de unión al ligando (1).
Las variantes de empalme de los exones pueden producir, por ejemplo, un RA que carezca del dominio de bisagra o que esté presente aunque un codón de terminación permita que un péptido bloquee el área activa.
La testosterona circulante entra a la célula prostática donde es convertida por la 5?-reductasa en dihidrotestosterona (DHT), que es un agonista androgénico mucho más potente. El RA es estabilizado por la unión a una proteína de shock térmico que actúa como chaperona; una vez que el andrógeno se une al receptor la chaperona se separa, el RA se dimeriza y es fosforilado. Estos cambios permiten la entrada del RA al núcleo celular que es mediada por los microtúbulos: un mecanismo idéntico al que utiliza el receptor de glucocorticoides.
Una vez en el núcleo, el RA se une al elemento de respuesta a andrógenos del ADN, donde inicia o inhibe la transcripción de genes responsables de sus efectos celulares sobre la base de coactivadores o correpresores.
El cáncer de próstata es una enfermedad muy heterogénea que se desarrolla a partir de las células acinares de la próstata, que incluyen: las células luminales secretorias, que poseen RA, y las células intermedias y basales, que no tienen RA.
La TDA produce una apoptosis masiva de las células luminales secretorias sensibles a los andrógenos del tumor. Después, el crecimiento tumoral se puede reiniciar por adaptación de las células positivas para el RA a un medio con bajos niveles de testosterona, o por proliferación clonal de las células negativas para el RA (2).
En la primera de estas alternativas las células del cáncer de próstata pueden producir sus propios andrógenos, o mutar el gen del RA de modo que sólo requiera muy bajas concentraciones de andrógenos (como las que produce la TDA), o que no requiera algún ligando.
La segunda alternativa, la teoría clonal, postula que la TDA induce el crecimiento selectivo de clones de células cancerosas agresivas refractarias a hormonas que expresan propiedades celulares y moleculares distintivas no presentes en las células madre cancerosas dependientes de andrógenos.
En realidad, ambos fenómenos suelen coexistir en un mismo paciente. Por ejemplo, un paciente con cáncer de próstata al mismo tiempo puede tener expresión elevada de RA en el tumor primario y baja expresión en las metástasis ganglionares.
Recientemente se publicó el estudio de un paciente de 47 años al que se le diagnosticó cáncer de próstata con una puntuación de Gleason de 8, y que murió 17 años después de la prostatectomía radical debido a CPRCm luego de haber recibido todos los tratamientos disponibles.
De manera uniforme el tumor primario mostró una puntuación Gleason 4 + 4, excepto por un foco muy pequeño —con puntuación 3 + 3 que contenía mutaciones del PTEN y p53— que apareció mucho después en las metástasis ganglionares y pulmonares, y en diversas otras localizaciones en la autopsia (3).
Es decir, que en este paciente los distintos tratamientos funcionaron sobre el tumor con Gleason 4 + 4, pero fue el pequeño componente con Gleason 3 + 3 el que finalmente lo mató.
Otro caso es el de un paciente de 62 años con PSA de 32 ng/ml, cáncer de próstata cT3 sometido a prostatectomía radical, con ganglios positivos, tratado con un agonista de LHRH + antiandrógeno (bicalutamida). Cuando progresó recibió docetaxel, luego tuvo una recidiva y fue incluido en el ensayo AFFIRM, donde recibió enzalutamida. A los 3 meses el nivel del PSA bajó a 3.5 ng/ml y las metástasis ganglionares se redujeron de tamaño, hasta prácticamente desaparecer a los 6 meses; pero, al mismo tiempo desarrolló metástasis óseas que lo llevaron a la muerte sin que se elevara el nivel del PSA, lo que hizo pensar que casi con seguridad las metástasis óseas eran negativas para RA. Otra hipótesis postuló la adaptación de las células tumorales a un ambiente de bajos andrógenos.
Uno de los mecanismos es la producción de andrógenos por la propia célula tumoral, principalmente a través del sistema enzimático de CYP17 a través del cual funciona abiraterona.
Otro mecanismo frecuente (30% de los casos de CPRC) es la sobreexpresión del gen del RA que permite su estimulación incluso con niveles muy bajos de andrógenos; este es el blanco molecular de varios tratamientos, particularmente el de enzalutamida.
Las mutaciones del sitio de unión al ligando no son frecuentes, pero pueden ser muy importantes. Por ejemplo, algunas pueden permitir la activación del RA por esteroides no–androgénicos, tal como los corticoides; y se ha descubierto una nueva mutación que confiere resistencia a enzalutamida y ARN-509. Esta es una de las primeras mutaciones descritas que predice la resistencia a un tratamiento.
Otros mecanismos de adaptación al entorno bajo en andrógenos se basan en la activación del RA independientemente de la unión al ligando. Las modificaciones epigenéticas y las alteraciones de coactivadores y correpresores son importantes, pero no ha habido muchos progresos terapéuticos basados en estos aspectos.
Las variantes de empalme del RA producen moléculas delRA que carecen de ciertas partes. La variante V7 carece de los dominios de bisagra y de unión al ligando, es constitutivamente activa, entra al núcleo y se une al elemento de respuesta a andrógenos en ausencia del ligando.
V567 tiene el dominio de bisagra, pero carece del dominio de unión al ligando. Ambas variantes pueden contribuir a la resistencia a enzalutamida.
La pérdida o inactivación del gen de la proteína supresora tumoral del retinoblastoma es muy importante porque puede promover fenotipos tumorales letales, ya que induce la proliferación celular en presencia de TDA o antagonistas del RA que suelen ser sensibles a taxanos e inhibidores de la topoisomerasa (2). Una posibilidad que merece ser explorada es la utilidad de estos últimos en el CPRC.
Hay otros mecanismos de adaptación que permiten saltear la activación del RA.
En células normales la detección de ciertas alteraciones desencadena el mecanismo de apoptosis: la muerte celular programada.
La proteína BCL-2 inhibe la salida de citocromo c de las mitocondrias —y de este modo la apoptosis— ya que esta es la salida que activa las caspasas que la desencadenan.
La inhibición de la apoptosis es un mecanismo de adaptación de las células del CPRC. La pérdida del PTEN puede estar relacionada con este mecanismo y constituir un blanco terapéutico relevante, como en el caso del cáncer de mama.
La transición epitelial-mesenquimática se asocia con aumento de N-caderina que, a su vez, se relaciona con invasión cancerosa y metástasis, disminución de E-caderina y reducción o pérdida de la expresión del RA.
Cuanto más precoz sea el inicio de la terapia hormonal más anticipada será la inducción la transición epitelialmesenquimática.
Con respecto a las drogas que bloquean el mecanismo de señalización del RA se sabe que los microtúbulos desempeñan un rol en la translocación nuclear del RA.
Aunque vinblastina y colchicina se unen a los microtúbulos y bloquean su inestabilidad dinámica ninguna se activa en el cáncer de próstata.
Los taxanos se unen en un sitio distinto, interno, de la espiral de los microtúbulos y podrían ser activos a través del RA. Se ha encontrado que: abiraterona, a través de la deprivación del RA de su ligando, y enzalutamida, bloqueando la activación del RA, bloquean la translocación del RA al núcleo.
Mitoxantrona no tiene algún efecto, mientras que los taxanos docetaxel y cabazitaxel inhiben la translocación nuclear del AR al inhibir la proteína motora del microtúbulo: la dineína (4).
Los taxanos también inducen la expresión y localización nuclear de FOXO1, un potente represor del RA.
Otro enfoque terapéutico bien conocido dirigido a la vía del RA en el CPRCm es la depleción adicional de andrógenos que se puede lograr inhibiendo su síntesis con abiraterona u orteronel.
En un estudio de fase III, orteronel —después de docetaxel— no alcanzó su objetivo primario. Se aguarda la inminente presentación de los resultados de otro ensayo de fase III antes de docetaxel.
La tercera alternativa dirigida a la vía del RA está dirigida al propio RA. Enzalutamida es una droga muy potente que afecta múltiples pasos de la transmisión de la señal del RA: la unión de andrógenos al RA, la translocación nuclear del RA y la asociación del RA al ADN.
En conclusión:
• El RA desempeña un rol central en el CPRCm.
• Varias estrategias terapéuticas están dirigidas a la vía del RA: implican un aumento significativo del gasto en salud.
• Para optimizar la supervivencia es preciso determinar la secuencia óptima de estas drogas.
• Se deben identificar predictores de la respuesta para cada droga para personalizar la terapia.
Referencias
1 Hu R; Denmeade SR; Luo J. Molecular processes leading to aberrant androgen receptor signaling and castration resistance in prostate cancer. Expert Rev Endocrinol Metab 2010 Sep; 5(5):753–64.
2 Tombal B. What is the pathophysiology of a hormoneresistant prostate tumour? Eur J Cancer 2011 Sep; 47 Suppl 3:S179–88.
3 Haffner MC; Mosbruger T; Esopi DM; Fedor H; Heaphy CM; Walker DA, et al. Tracking the clonal origin of lethal prostate cancer. J Clin Invest 2013 Nov 1;123(11):4918–22.
4 Van Soest RJ; van Royen ME; de Morrée ES; Moll JM; Teubel W; Wiemer EAC, et al. Cross-resistance between taxanes and new hormonal agents abiraterone and enzalutamide may affect drug sequence choices in metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer 2013 Dec; 49(18):3821–30.
