Congreso EAU – Desafíos para el Urólogo en el manejo del cáncer de próstata resistente a la castración metastásico
En la ciudad de Estocolmo, Suecia, se realizó el Congreso Anual de la Asociación Europea de Urología (EAU) donde se discutió los desafíos del urólogo en el manejo del Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.
Los objetivos del tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración metastásico [CPRCm] son: i) aumentar la supervivencia; ii) mejorar la calidad de vida; iii) retardar las complicaciones; iv) minimizar la toxicidad.
En la última década se han producido grandes avances con varios ensayos positivos de fase III y 5 drogas que mostraron poder para prolongar la supervivencia, lo cual, por un lado representa una gran oportunidad, pero también genera muchos interrogantes, tales como cuál es la mejor secuencia o combinación de estas terapias.
Hasta hace 10 años el tratamiento del cáncer de próstata consistía solamente en tratamiento local, y luego terapia de deprivación androgénica (TDA) cuando la enfermedad progresaba, y sin alguna quimioterapia para prolongar la supervivencia.
La primera droga, que luego se agregó como opción, fue docetaxel, con las otras cuatro como alternativas después de docetaxel; y abiraterona como una opción, también antes de docetaxel, en la mayoría de los países europeos.
El primer ensayo que mostró las ventajas de la quimioterapia con docetaxel en pacientes con CPRCm fue TAX- 327, con el que se observó una mejoría de la supervivencia global (SG) de más de 3 meses con el régimen de docetaxel cada 3 semanas + prednisona, en comparación con el tratamiento con mitoxantrona + prednisona (un régimen activo en este contexto).
En el estudio TAX-327 también se encontró que el régimen de docetaxel cada 3 semanas fue superior al sistema semanal. La toxicidad fue bastante limitada, con una tasa de acontecimientos adversos severos de alrededor del 10%.
Un análisis posterior mostró que la respuesta del antígeno prostático específico (PSA) durante la quimioterapia fue un marcador que predijo la SG con docetaxel porque resultó muy superior en los pacientes en los que se normalizó el nivel del PSA, en comparación con los sujetos en los que no se modificó. Esta observación indicó que el eje androgénico siguió teniendo su rol en el CPRCm.
A pesar de esta evidencia, en un estudio a nivel nacional en Suecia se encontró que sólo 2 de cada 3 pacientes con cáncer de próstata — menor que 70 años de edad y menos de 1 de cada 3 pacientes de 70 a 79 años— habían recibido docetaxel antes de morir. La proporción disminuyó a sólo el 5% en los de 80 años o más (1).
El bajo uso de docetaxel —incluso varios años después de su aprobación— es atribuible a que los pacientes son atendidos por urólogos que, por lo general, no están entrenados ni familiarizados con el uso de quimioterapia.
Incluso dentro del mismo país se apreciaron grandes diferencias en la proporción de pacientes que recibieron quimioterapia con docetaxel.
El siguiente paso fue estudiar combinaciones de otros agentes con docetaxel buscando prolongar aún más la supervivencia, pero todos los ensayos fueron negativos.
En cambio, en el ensayo TROPIC la quimioterapia con cabazitaxel —un taxano de nueva generación— más prednisona prolongó la SG dos meses, en comparación con mitoxantrona más prednisona en pacientes que habían progresado después de la quimioterapia con Docetaxel (2).
Durante ese período se aprendió que los andrógenos seguían siendo importantes en el CPRCm; y en el ensayo COU-AA-301 se encontró un aumento de la SG de más de 4 meses con abiraterona —una droga que inhibe la producción de andrógenos por las suprarrenales y dentro de las células tumorales— en comparación contra placebo en pacientes que previamente habían recibido docetaxel.
En este contexto, en el ensayo AFFIRM el tratamiento con enzalutamida también se asoció con un beneficio de SG de cerca de 5 meses.
En el estudio ALSYMPCA, radio-223 produjo una mejoría de la SG de alrededor de 3 meses. Se trata de un agente radioterápico emisor alfa de corto rango, por lo que puede ser usado en la enfermedad avanzada, incluso en pacientes con deprivación medular.
Sipuleucel-T es una inmunoterapia recientemente aprobada en Europa en la cual las células T son estimuladas ex vivo con cáncer de próstata, luego se vuelven a inyectar al paciente, y el procedimiento se repite.
En pacientes que antes no habían recibido docetaxel está inmunoterapia se asoció con una mejoría de la SG.
Un subanálisis encontró que el beneficio de SG fue mayor cuanto más precozmente se había empleado esta terapia, lo que la ubica como una opción de terapia de primera línea.
La comparación de abiraterona + prednisona vs. prednisona sola en pacientes que previamente no habían recibido quimioterapia mostró una sustancial prolongación de alrededor de 8 meses en la supervivencia libre de progresión (SLP) en combinación con abiraterona, con una tendencia a una mayor SG que no resultó estadísticamente significativa.
Se debe tener en cuenta que en este ensayo se incluyeron pacientes con CPRCm asintomáticos o mínimamente sintomáticos sin metástasis viscerales, es decir que la población no fue comparable con la del ensayo TAX-327.
No obstante, todos los subgrupos de pacientes se beneficiaron con el tratamiento. Del mismo modo que en el ensayo TAX-327 la caída del nivel de PSA durante la terapia predijo la SG, incluso en el grupo que recibió sólo prednisona (3), una observación muy interesante.
En el estudio PREVAIL en pacientes con CPRCm asintomáticos o mínimamente sintomáticos (11% con metástasis viscerales) sin quimioterapia previa el tratamiento con enzalutamida mostró un beneficio sustancial de la SLP y también prolongó significativamente la SG, pero debe tenerse en cuenta que la comparación fue contra placebo, no contra placebo + prednisona, tal como en el ensayo COU-AA-302.
Es importante señalar que el 70.3% de los pacientes del grupo placebo recibió tratamiento subsiguiente con terapias que prolongan la vida, principalmente docetaxel y abiraterona, una proporción mucho mayor que la del grupo enzalutamida (40.3%), principalmente porque el número de acontecimientos de progresión fue menor en este último grupo.
Un estudio reciente realizado en una institución que participó en muchos de estos ensayos recientes comparó la SG en los pacientes que recibieron los nuevos tratamientos con la SG estimada según diversos nomogramas. Se encontró una diferencia de 10–12 meses entre la mediana de SG de los pacientes tratados con los nuevos agentes (30.6 meses), en comparación con la SG estimada por nomogramas de hace más de 10 años (18–20 meses) (4).
Este resultado señala que se está en presencia del comienzo de una verdadera revolución terapéutica, ya que los pacientes con CPRCm ahora tienen una supervivencia de alrededor de un año más que en el pasado.
La toxicidad es una consideración prominente, sobre todo cuando las terapias se emplean precozmente en pacientes que se sienten bien.
Por supuesto, la quimioterapia es más tóxica que otras alternativas. En TAX-327 un tercio de los pacientes experimentó náuseas, vómitos o diarrea, y la mitad fatiga; mientras que con abiraterona y enzalutamida sólo hubo pequeñas diferencias en las tasas de acontecimientos adversos con el grupo comparador.
La mejor tolerabilidad es una ventaja muy significativa de abiraterona y enzalutamida como terapias de primera línea del CPRCm.
Sin embargo, uno de los desafíos más importantes que se presentan es identificar rápidamente a los pacientes que no respondan —sobre todo a los que luego de una respuesta inicial lentamente muestran evidencia de progresión por PSA— para poder ofrecerles tratamiento de segunda línea.
En síntesis, los desafíos que plantea el CPRCm para los urólogos son:
• Identificar a los pacientes con CPRCm con pobre respuesta a enzalutamida o abiraterona:
– y ofrecer quimioterapia de primera línea.
• Identificar precozmente la progresión de la enfermedad durante la terapia de primera línea:
– y ofrecer terapia subsiguiente antes de que se deteriore el estado de salud.
• Manejar los acontecimientos adversos de las nuevas terapias de manera preactiva:
– para optimizar los resultados del tratamiento (calidad de vida, supervivencia).
• La clave del éxito es una estrategia multidisciplinaria centrada en el paciente con CPRCm en la que intervengan:
– urólogos;
– oncólogos;
– radioterapeutas;
– radiólogos;
– patólogos.
Referencias
1 Lissbrant IF; Garmo H; Widmark A; Stattin P. Populationbased study on use of chemotherapy in men with castration resistant prostate cancer. Acta Oncol 2013 Nov; 52(8):1593–601.
2 Bahl A; Oudard S; Tombal B; Ozgüroglu M; Hansen S; Kocak I, et al. Impact of cabazitaxel on 2-year survival and palliation of tumour-related pain in men with metastatic castration-resistant prostate cancer treated in the TROPIC trial. Ann Oncol 2013 Sep; 24(9):2402–8.
3 Ryan CJ; Londhe A; Molina A; Smith MR; de Bono JS; Mulders PFA, et al. Relationship of baseline PSA and degree of PSA decline to radiographic progressionfree survival (rPFS) in patients with chemotherapynaïve metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Results from COU-AA-302. J Clin Oncol 2013; 31(Suppl): abstract 5010.
4 Omlin A; Pezaro C; Mukherji D; Mulick Cassidy A; Sandhu S; Bianchini D, et al. Improved survival in a cohort of trial participants with metastatic castrationresistant prostate cancer demonstrates the need for updated prognostic nomograms. Eur Urol 2013 Aug; 64(2):300–6.
