Congreso EAU – Evaluación de los pacientes con síntomas del tracto urinario inferior (STUI) y de hiperplasia benigna de próstata (HBP): De los ensayos clínicos a la práctica clínica
Congreso Anual de la Asociación Europea de Urología, realizado en la ciudad de Munich, Alemania – Expuso sobre la evolución de los conceptos en el manejo de los síntomas del tracto urinario inferior.
La presente ponencia tuvo como objetivo evaluar el manejo de los pacientes con síntomas del tracto urinario inferior (STUI) y de hiperplasia benigna de próstata (HBP), así como determinar la manera de extrapolar los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) a la práctica clínica.
La evaluación de los pacientes con STUI/HBP según las guías de diagnóstico EAU se realiza mediante el uso de distintas herramientas tales como el cuestionario de calidad de vida, como por ejemplo mediante la puntuación internacional de los síntomas prostáticos (IPSS), examen físico, urianálisis, análisis de sangre, ecografía, uroflujometría, volumen de orina residual pos-vaciado, estudios urodinámicos del flujo de presión y diario miccional (en caso de nocturia o frecuencia urinaria) (1).
Las guías estadounidenses (AUA) recomiendan a su vez distintas pruebas como la historia médica, evaluación de los STUI, nivel de gravedad y molestias, examen físico incluyendo tacto digital rectal, uriánalisis, determinación de niveles séricos de PSA y finalmente el diario miccional, con base en las cuales se podrá determinar la gravedad y/o complicaciones de los STUI (2). Este tipo de pruebas se realizan para definir un caso clínico, cuantificar la gravedad, asignar un tratamiento, predecir un resultado o incluso para evitar una medicación que podría producir algún daño al paciente.
El estudio SiRE (Silodosin in Real-Life Evaluation) es un amplio ensayo clínico de fase IV realizado en 95 centros de 10 países europeos, en el cual se reclutaron a 1036 varones con STUI/ HBP (edad mayor que 60 años, IPSS mayor que 12) para recibir silodosina 8 mg una vez al día (QD) durante 24 semanas (3). La eficacia y seguridad del fármaco se evaluó mediante el uso de distintas pruebas tales como el cuestionario IPSS, el diario miccional de 3 días (DM), la percepción del paciente sobre la medicación del estudio (PPME) y mediante el cuestionario de la Sociedad Internacional de Incontinencia (ICS).
De la pregunta 7 del cuestionario IPSS se desprendió que la mayoría de los pacientes presentaba nocturia: 98% con mayor o igual que 1 episodio y el 84,6% con mayor o igual que 2 episodios. Por ello, es importante recordar la definición de nocturia expuesta anteriormente en la introducción, remarcando la diferencia entre nocturia y los vaciados nocturnos, cuyo número podría, de hecho, ser relevante para definir la presencia de poliuria nocturna (4).
La causa de la nocturia es multifactorial.
La poliuria nocturna se define cuando el volumen de orina producido entre las 11pm y las 7am es mayor que 20% en jóvenes y mayor que 22% en mayores, mientras que la poliuria se refiere a la producción de más de 40 ml/kg en 24 horas (5,6).
Para evaluar la nocturia se contemplan todos los episodios de vaciado que suceden mientras se duerme, es decir, aquellos que vienen precedidos y seguidos del acto de dormir, mientras que el volumen de orina durante la noche contempla todos los episodios de nocturia más la primera orina de la mañana.
La nocturia constituye una importante causa de molestia, la que a su vez aumenta con la gravedad; a mayor número de episodios de micción nocturnos, mayor gravedad del problema (7). Pero además, la nocturia es un fuerte predictor de mortalidad, especialmente en los varones y mujeres más jóvenes (50 a 64 años) y sigue un patrón dosis-respuesta, ya que al aumentar el número de episodios de micción nocturna aumenta el riesgo de mortalidad (8).
TRATAMIENTO DE LA NOCTURIA
Existen algunos fármacos indicados para STUI/HBP que no han demostrado eficacia consistente en reducir los episodios de nocturia. La resección transuretral de la próstata no es el mejor tratamiento para la nocturia ya que ha demostrado beneficio significativo en solamente el 20% de los pacientes tratados (9). Por otra parte, el tratamiento con doxazosina, finestaride o la combinación de ambos no tiene ningún efecto sobre la nocturia tras 4 años de tratamiento (10). Por el contrario, la combinación formada por tamsulosina y dutasterida ha mostrado efecto sobre la nocturia, siendo superior a sus componentes en monoterapia (11). Y lo mismo se desprende del estudio NEPTUNE en el que la combinación formada por tamsulosina y solifenacina consigue reducir la nocturia en -0,5 episodios por noche (12).
Por su parte, silodosina, un bloqueante ?-adrenérgico, ha demostrado de forma consistente que mejora por sí solo la nocturia en varones con STUI/HBP, según se desprende de los análisis individuales y combinados de los estudios estadounidenses y europeos (13).
Al determinar el efecto del tratamiento de acuerdo a la pregunta 7 del cuestionario IPSS en los pacientes del estudio SiRe, se observó que el 48% dejó de presentar nocturia (mayor o igual que 2 episodios), el 65% redujo al menos un episodio, y el 35% presentó una reducción de al menos 2 episodios.
Es cierto que existen ciertas críticas a la formulación de la pregunta 7 del cuestionario IPSS siguiente: “Durante las últimas cuatro semanas, ¿cuántas veces se levantó a orinar desde que se fue a la cama por la noche hasta que se levantó por la mañana?”
Indicar que es cierto que esta pregunta es “subjetiva” y, por tanto, está sujeta a variabilidad y no precisamente debida a la enfermedad o gravedad per se; los pacientes pueden no distinguir la nocturia de los episodios nocturnos actuales como se mide mediante los diarios miccionales; y por último, no queda claro la influencia del cambio en la puntuación IPSS en términos de molestias.
En cuanto a medir la frecuencia y volumen de orina, indicar que el diario miccional (DM) y el cuestionario IPSS producen la misma información, por lo que el uso de ambas herramientas en pacientes con HBP es redundante, sin embargo, el DM es la única prueba que se dispone para diagnosticar la poliuria nocturna.
En cuanto al cumplimiento de este tipo de pruebas, de los 994 pacientes del estudio SiRE, aproximadamente la mitad completó el DM de 2 días, tanto para orina como para ingestión de líquidos y orina, con lo cual el cumplimiento, a pesar de no ser completo, fue suficientemente razonable. Estos pacientes presentaban las mismas puntuaciones basales del cuestionario IPSS que el total de la población incluida en el estudio, con lo cual eran representativos del total de la población.
De acuerdo con los registros del DM, aproximadamente el 70% de los pacientes presentaba nocturia (mayor o igual que 2 episodios por noche) en el momento basal, con una media de episodios de 11,4 a lo largo del día y de 2,9 en la noche, siendo este porcentaje del 84,6% de acuerdo con los registros de las respuestas del cuestionario IPSS. La diferencia entre estos dos porcentajes es bastante relevante ya que estaría indicando que el 15% de los pacientes diagnosticados por presentar molestias de nocturia con base en el IPSS recibirían un tratamiento que no sería necesario. De acuerdo con el DM, tras el tratamiento con silodosina el 37% de los pacientes del estudio SiRE dejó de presentar nocturia (mayor o igual que 2 episodios), el 47% redujo al menos un episodio y el 16% presentó una reducción de al menos 2 episodios.
El cambio en la ingestión de fluidos también ofrece información. Del estudio SiRE se desprende que aproximadamente un tercio de los pacientes aumentaron la ingestión (mayor que 10% del basal), el otro tercio mantuvo la ingestión, mientras que otro tercio redujo el consumo (menor que 10% del basal). Por ello, si no se tiene en cuenta la ingestión de líquidos, no se puede saber el efecto real del tratamiento. Para ello, se debería considerar solamente la población del estudio que mantuvo una ingestión de líquido estable. Al subdividir a la población del estudio con base en el cambio desde el basal en la ingestión de líquidos, se observa que en la población con ingestión estable el número de episodios de vaciado nocturno desde el basal se redujo en -0,7.
Por tanto, el hecho de que un paciente no responda a un tratamiento podría ser debido al cambio de hábitos en la ingestión de líquidos.
Otro aspecto interesante es que algunos pacientes con nocturia presentan poliuria nocturna. En el estudio SiRE esto se cumplió en el 30% (99/327) de los pacientes con nocturia; la poliuria nocturna no debe tratarse con bloqueantes alfa-adrenérgicos sino con otro tipo de fármacos. Si se analizan los efectos de silodosina en pacientes con nocturia sin poliuria nocturna, los pacientes con ingestión estable de fluidos respondieron al tratamiento con una disminución media ajustada de episodios de -0,6 (-0,8; -0,4; p menor que 0,0001 vs. basal).
Por tanto, los pacientes que no van a responder al tratamiento con bloqueantes alfa-adrenérgicos se pueden identificar determinando si presentan poliuria y de esta manera se evita que puedan recibir un tratamiento al que no van a responder. En el estudio SiRE, el porcentaje de pacientes en los que desaparecieron las molestias de nocturia de acuerdo con el DM fue del 37% teniendo en cuenta a todos los pacientes. Esta mejoría fue del 43% en los pacientes sin poliuria nocturna y del 23% en los que la presentaban, siendo la diferencia estadísticamente significativa entre estos dos subgrupos.
CONCLUSIONES
El cumplimiento para completar el diario miccional (DM) es más bajo que para completar los cuestionarios, sin embargo, un mayor número de pacientes completó al menos el DM y los cuestionarios en 2 días.
El DM identifica los vaciados nocturnos y los episodios de nocturia con mayor precisión que el cuestionario IPSS.
El DM identifica los cambios en los hábitos de ingestión de fluidos que son comunes en dos tercios de la población típica con HBP y que podrían ser la causa de la falta de respuesta a un tratamiento específico.
El DM identifica a los pacientes con nocturia debido a poliuria nocturna (30%), los cuales no deberían ser tratados con un alfa-bloqueante.
Silodosina reduce el número de episodios de nocturia, inclusive en el grupo de pacientes con ingestión de fluidos estable, evaluada con el DM.
Si se identifican bien a los pacientes, es decir, en pacientes con molestias de nocturia en ausencia de poliuria nocturna, uno de cada 2 deja de presentar estos síntomas después del tratamiento con silodosina.
Referencias:
1. Oelke M, Bachmann A, Descazeaud A, Emberton M, Gravas S, Michel MC, et al. EAU guidelines on the treatment and follow-up of nonneurogenic male lower urinary tract symptoms including benign prostatic obstruction. Eur Urol. 2013 Jul; 64(1):118-40. 2. American Urological Association. American Urological Association Guideline: Management of Benign Prostatic Hyperplasia (BPH). 2010. Disponible en https://www.auanet.org/education/ guidelines/benign-prostatic-hyperplasia.cfm. 3. Montorsi F, Gandaglia G, Chapple C, Cruz F, Desgrandchamps F, Llorente C. Effectiveness and safety of silodosin in the treatment of lower urinary tract symptoms in patients with benign prostatic hyperplasia: A European phase IV clinical study (SiRE study). Int J Urol. 2016 Mar 11. doi: 10.1111/iju.13088. [Epub ahead of print] NOTA: en la diapo pone otra referencia (Chapple C et al, Eur Urol Suppl. DOI 10.1016/ S1569-9056(14)60763-6. 4. Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2002; 21(2):167-78. 5. van Kerrebroeck P, Abrams P, Chaikin D, Donovan J, Fonda D, Jackson S, et al. The standardisation of terminology in nocturia: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2002; 21(2):179-83. 6. Marinkovic SP, Gillen LM, Stanton SL. Managing nocturia. BMJ. 2004 May 1; 328(7447):1063-6. 7. Schatzl G, Temml C, Schmidbauer J, Dolezal B, Haidinger G, Madersbacher S. Cross-sectional study of nocturia in both sexes: analysis of a voluntary health screening project. Urology. 2000 Jul; 56(1):71-5. 8. Kupelian V, Fitzgerald MP, Kaplan SA, Norgaard JP, Chiu GR, Rosen RC. Association of nocturia and mortality: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. J Urol. 2011 Feb; 185(2):571-7. 9. Yoshimura K, Ohara H, Ichioka K, Terada N, Matsui Y, Terai A, et al. Nocturia and benign prostatic hyperplasia. Urology. 2003 Apr; 61(4):786-90. 10. Johnson TM 2nd, Burrows PK, Kusek JW, Nyberg LM, Tenover JL, Lepor H, et al. The effect of doxazosin, finasteride and combination therapy on nocturia in men with benign prostatic hyperplasia. J Urol. 2007 Nov; 178(5):2045-50. 11. Oelke M, Roehrborn CG, D’Ancona C, Wilson TH, Castro R, Manyak M, et al. Nocturia improvement in the combination of Avodart® and tamsulosin (CombAT) study. World J Urol. 2014 Oct; 32(5):1133-40. 12. van Kerrebroeck P, Chapple C, Drogendijk T, Klaver M, Sokol R, Speakman M, et al. Combination therapy with solifenacin and tamsulosin oral controlled absorption system in a single tablet for lower urinary tract symptoms in men: efficacy and safety results from the randomised controlled NEPTUNE trial. Eur Urol. 2013 Dec; 64(6):1003-12. 13. Eisenhardt A, Schneider T, Cruz F, Oelke M. Consistent and significant improvement of nighttime voiding frequency (nocturia) with silodosin in men with LUTS suggestive of BPH: pooled analysis of three randomized, placebo-controlled, double-blind phase III studies. World J Urol. 2014 Oct; 32(5):1119-25.
