La European Association of Urology celebró en marzo su último congreso anual en la ciudad de Milán, Italia. En EAU 2013, se hizo una revisión de mirabegrón en el tratamiento de la vejiga hiperactiva.
Recientemente se ha reconocido la importancia que tiene la urgencia urinaria y los mecanismos sensoriales en el síndrome de la vejiga hiperactiva (VH). Los impulsos nerviosos ascienden desde la vejiga hasta el cerebro, a través de la médula espinal, donde desde el sistema nervioso central (SNC) llegan al sistema límbico. En condiciones normales, cuando se alcanza el umbral, la situación se hace consciente, se desinhibe el centro pontino de la micción y ocurre el vaciado de la vejiga.
A medida que la vejiga se va llenando y distendiendo, se liberan una serie de neurotrasmisores neurotransmisores al urotelio, que influyen sobre las células intersticiales, el plexo infra-urotelial y el músculo. Sobre este mecanismo se basa el uso de los fármacos anticolinérgicos.
Se ha sabido durante años que el sistema nervioso simpático interactúa con el sistema nervioso parasimpático. Existen 3 subtipos de receptores adrenérgicos Beta. Ninguno de ellos se localiza en las glándulas salivales, por lo que no se vinculan con la sequedad bucal. Si se analizan a nivel celular los receptores adrenérgicos Beta de la vejiga, se observa que el 95% del ARNm para los receptores Beta es Beta 3. Una vez que la noradrenalina se une a los receptores Beta3, se activa la adenilciclasa intracelular a través de la proteína G asociada al receptor y aumentan los niveles de AMPc. De esta forma ocurre la relajación de la vejiga. Aparentemente los receptores Beta 1 y Beta 2, no se ven influenciados de la misma manera.
Si bien es cierto que los fármacos antimuscarínicos se han usado durante años para tratar la VH, éstos presentan algunos inconvenientes. Tras su uso durante más de 30 años, entra en acción una nueva opción terapéutica para el tratamiento de este síndrome: los agonistas de los receptores adrenérgicos Beta3. El primero de ellos es mirabegrón.
Para hacer referencia a la eficacia clínica de mirabegrón, es importante una revisión de la literatura disponible. Se han llevado a cabo hasta la fecha, 41 estudios clínicos que han involucrado a más de 10.500 pacientes.De éstos, 29 han sido estudios de fase I y 12 estudios de fase II/III. Se han tratado con mirabegrón más de 5000 pacientes. y más de 600 pacientes con VH, recibieron mirabegrón durante más de un año.
Analizando el diseño de todos los estudios clínicos de fase III llevados a cabo en Europa, Australia, Estados Unidos y Canadá, se observó lo siguiente: mirabegrón se ha administrado en diferentes dosis: 25 mg, 50 mg y 100 mg. En vista de que la dosis de 25 mg se ha empleado sólo con poblaciones especiales de pacientes, y que la dosis de 100 mg no está autorizada, los datos que se mostrarán estarán basados en los estudios que usaron mirabegrón a dosis de 50 mg. Algunos estudios usaron tolterodina LP a dosis de 4 mg como control activo. En todos se administró el tratamiento doble ciego durante 12 semanas y se compararon los resultados con placebo(1, 2, 3).
En el estudio de 2013 de Khullar V y cols. la variable fue el cambio desde el inicio al final del estudio en el número de la media de episodios de incontinencia en 24 horas. En el grupo con placebo, el cambio en la media de estos episodios fue de -1,17; en el grupo con tolterodina fue de -1,27 y en el grupo con mirabegrón fue de -1,57. La diferencia entre el grupo con tolterodina y el grupo con placebo no fue significativa, en cambio entre el grupo con mirabegrón 50 mg y el grupo con placebo, la diferencia sí fue significativa (p es igual a 0,003)(1).
Se observaron resultados similares al analizar el cambio desde el inicio al final del estudio en la media del número de micciones durante 24 horas. En el grupo con placebo, el cambio en ésta fue de -1,34, en el grupo con tolterodina de -1,59 (p es igual a NS respecto a placebo) y en el grupo con mirabegrón 50 mg de -1,93 (diferencia significativa entre mirabegrón 50 mg y placebo, p es menor que 0,001) (1)
Tomando en cuenta que la urgencia urinaria es el síntoma clave de la VH, cuando este fenómeno se analiza en función de la Percepción del Paciente de la Intensidad de la Escala de Urgencia (PPIUS, por sus siglas en inglés) grados 3 y 4, nuevamente mirabegrón 50 mg muestra diferencias significativas con placebo en la reducción de la media de episodios de urgencia urinaria en 24 horas (-2,25 vs. -1,65, respectivamente, p es igual a 0,005)(1,4).
Debido a que la calidad de vida de los pacientes con VH se ve afectada, en el estudio de V. Khullar y cols. se analizó, utilizando la Escala Visual Analógica (EVA), la satisfacción de los pacientes con el tratamiento recibido en el momento de la visita final. Aquellos que recibieron mirabegrón 50 mg, se mostraron significativamente más satisfechos que los que recibieron placebo (el cambio en la media de satisfacción con el tratamiento fue de 2,55 para mirabegrón 50 mg y de 1,89 para placebo; p es igual a 0,001)(1,4).
Por otro lado, es importante conocer la información clínica disponible sobre la tolerabilidad y el perfil de seguridad de mirabegrón. Se sabe que los receptores colinérgicos están ampliamente distribuidos en el organismo: intestino, glándulas salivales, sistema cardiovascular y SNC. ¿Cómo se ven afectados estos órganos con el uso de agonistas de los receptores adrenérgicos Beta 3?
El patrón de los efectos adversos es más favorable para mirabegrón, comparable con los observados para placebo, que para tolterodina. Destaca en particular la diferencia en cuanto a los pacientes tratados con tolterodina que manifestaron sequedad bucal (10,1%) frente a los que recibieron mirabegrón (2,8%); porcentaje muy similar al observado con placebo (2,6%)
El estudio de C.R. Chapple y cols. se diseñó como un estudio de tolerabilidad y seguridad a largo plazo (12 meses), y mostró igualmente un mejor perfil de seguridad para mirabegrón que para tolterodina(5).
Es importante mencionar que, como se sabe, el sistema nervioso simpático influye sobre los factores cardiovasculares (intervalo QT en el ECG, presión arterial, etc.). En los estudios evaluados, los pacientes mantuvieron el tratamiento con beta-bloqueantes y no se observó ninguna interacción con los fármacos estudiados, lo que es importante en la práctica clínica.
Al analizar el ritmo cardíaco, se observó que no había diferencias entre el registrado por la mañana y el registrado por la noche, en los pacientes tratados con mirabegrón (5).
Cuando se evalúa el perfil de eficacia a largo plazo (12 meses de tratamiento) se observa un efecto favorable sostenido a lo largo del tiempo (5).
Por otra parte, al analizar la mejoría de los síntomas en los pacientes mayor o igual que 65 años, en lo referente al número de episodios de incontinencia en 24 horas, se observa, que la diferencia en el cambio de la media de estos episodios es mayor en los pacientes mayor o igual que 65 años (-1,61 para mirabegrón; -0,96 para placebo) que en la población en general (-1,49 para mirabegrón; -1,10 para placebo)(6).
Tal como se ha mencionado los efectos adversos son menores en tratamientos con mirabegrón que en tratamientos seguidos con fármados antoicolinérgicos. En aquellos pacientes en los que debido a los efectos adversos, fue necesario cambiar el tratamiento con anticolinérgicos por mirabegrón, tras el cambio se observó, una mejoría de los síntomas (4,7)
A manera de conclusión es importante señalar que mirabegrón, siendo el primer fármaco dentro del grupo de los agonistas de los receptores adrenérgicos Beta3, ha mostrado ser eficaz en múltiples estudios. Posee un favorable perfil de seguridad y es comparable con placebo en cuanto al efecto adverso de la sequedad bucal (1,6).
Finalmente, se ha demostrado la eficacia de mirabegrón a corto (1-8) y a largo plazo (6). Funciona tanto en pacientes tratados por primera vez (1-7), como en aquellos que tuvieron que abandonar el tratamiento previo (5,8).
Referencias
1. Khullar V, Amarenco G, Angulo JC, Cambronero J, Høye K, Milsom I, et al. Efficacy and tolerability of mirabegron, a Beta(3)-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: results from a randomised European-Australian phase 3 trial. Eur Urol 2013 Feb; 63(2): 283-95. 2. Nitti VW, Auerbach S, Martin N, Calhoun A, Lee M, Herschorn S. Results of a Randomized Phase III Trial of Mirabegron in Patients with Overactive Bladder. J Urol 2013 Apr; 189(4): 1388-95.
3. van Kerrebroeck P, et al. 42nd Annual Meeting of the ICS. Beijing, China. Octubre 2012. Poster 359.
4. Betmiga. Resumen de las características del producto. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/ (Último acceso, febrero de 2013).
5. Chapple CR, Kaplan SA, Mitcheson D, Klecka J, Cummings J, Drogendijk T, et al. Randomized double-blind, active-controlled phase 3 study to assess 12-month safety and efficacy of mirabegron, a Beta(3)-adrenoceptor agonist, in overactive bladder. Eur Urol 2013 Feb; 63(2): 296-305.
6. Khullar V et al. 42nd Annual Meeting of the ICS. Beijing, China. Octubre 2012.
7. Nitti V, et al. 37th Annual Meeting of IUGA. Brisbane, Australia. Septiembre 2012 Poster 351.
