Congreso EAU: Un enfoque personalizado en la terapia del cáncer de próstata resistente a la castración metastásico.
El Congreso Anual de la European Association of Urology (EAU) realizado en Estocolmo, Suecia, abordó la heterogeneidad del cáncer de próstata resistente a la castración metastásico para optimizar la supervivencia.
Comprendiendo la heterogeneidad del cáncer de próstata resistente a la castración metastásico para optimizar la supervivencia
El paradigma tradicional en los pacientes con CPRCm es recurrir a manipulaciones hormonales secundarias en sujetos realmente asintomáticos y con buen estado funcional; mientras que si tienen síntomas y, especialmente, si tienen metástasis viscerales, son candidatos para quimioterapia con docetaxel + prednisona.
Con la aparición de abiraterona y enzalutamida el escenario podría cambiar, agregándolas a las manipulaciones hormonales adicionales antes de la quimioterapia, reservando esta última para el “verdadero” CPRCm.
Hace 10 años se presentaron los resultados del ensayo TAX-327, que demostró la mejoría de la SG con docetaxel cada 3 semanas + prednisona vs. mitoxantrona + prednisona en pacientes con CPRCm.
Aunque se ha argumentado que la prolongación de la SG fue relativamente modesta, de 2.9 meses, se debe tener en cuenta que la comparación fue vs. mitoxantrona, un agente activo, y no contra placebo, y que además un tercio de los pacientes recibió paclitaxel o docetaxel después de progresar con mitoxantrona, con el efecto de confusión que este cruzamiento inevitablemente provoca sobre cualquier evaluación de la SG.
Por otra parte, la toxicidad de grados 3–4 fue infrecuente, y sólo con el 3% de complicaciones neutropénicas.
Durante la última década se agregaron varios tratamientos.
El primero fue cabazitaxel, que en el ensayo TROPIC mostró poder para mejorar la SG, nuevamente comparado contra la quimioterapia activa; aunque mitoxantrona fue menos efectiva como terapia de segunda línea que como tratamiento de primera línea.
En el estudio TROPIC se observaron respuestas del PSA, del dolor; y respuestas objetivas en la rama mitoxantrona, que muestran claramente que no se trató de un ensayo comparativo contra placebo.
Abiraterona, enzalutamida y radio-223 demostraron ser efectivos luego de docetaxel en pacientes con CPRCm, con razones de riesgo más o menos similares en estudios comparativos contra placebo.
El problema de que estas drogas se hayan desarrollado más o menos al mismo tiempo es que no se ha determinado cuál es su secuencia óptima:
• ¿Debe usarse primero cabazitaxel y luego abiraterona, o enzalutamida, en los pacientes que progresaron después de recibir docetaxel?
• ¿Debe emplearse primero abiraterona o enzalutamida y después cabazitaxel?
Otra cuestión que hace unos pocos años podría haber sido considerada irrelevante es si el agotamiento de la vía del RA afecta la eficacia de los taxanos.
Pero la evidencia reciente indica que los taxanos no sólo tienen efecto citotóxico sobre las células del cáncer de próstata sino que también inhiben la translocación nuclear del RA y, por lo tanto, actúan, al menos en parte, como una forma de terapia hormonal.
La línea celular PC346 expresa RA, y es sensible a docetaxel, cabazitaxel, abiraterona, enzalutamida y mitoxantrona.
Mediante cultivo prolongado en presencia de abiraterona se obtuvo la línea celular PC346-ABI, que es resistente a abiraterona y, del mismo modo, cultivándola en forma prolongada en presencia de enzalutamida se obtuvo la línea PC346-ENZA resistente a enzalutamida.
Notablemente, la resistencia a la abiraterona se asoció con resistencia a docetaxel, cabazitaxel y enzalutamida, pero no a mitoxantrona.
A la inversa, la resistencia a enzalutamida también se asoció con resistencia a docetaxel, cabazitaxel y abiraterona, pero no a mitoxantrona. Merece ser señalada la resistencia cruzada entre abiraterona y enzalutamida (1).
Estos datos indican que probablemente el agotamiento del RA comprometa la eficacia clínica de los taxanos, pero resta definir la magnitud del efecto. En este sentido la evidencia es limitada.
Los resultados más contemporáneos de docetaxel como terapia de primera línea del CPRCm provienen del ensayo VENICE —la rama de docetaxel + placebo de este ensayo comparativo con docetaxel + aflibercept— donde la tasa de respuesta del PSA (50% o más de reducción) fue del 63.5%, la mediana del tiempo hasta la progresión por PSA de 8.1 meses y la mediana de la SG de 21.2 meses.
En cambio, en un estudio retrospectivo la tasa de respuesta del PSA fue del 25.7%, la mediana del tiempo hasta la progresión por PSA de 4.6 meses, y la mediana de SG de 12.5 meses cuando docetaxel se empleó después de abiraterona. Es decir, la eficacia clínica de docetaxel pareció ser afectada adversamente por la terapia previa con abiraterona.
El ensayo COU-AA-302, que comparó abiraterona + prednisona vs. prednisona en pacientes sin quimioterapia previa tuvo dos variables coprimarias: la SLP radiológica y la SG.
Cuando se observó una prolongación sustancial y robusta de la SLP radiológica se abrió el ciego del estudio —por indicación del comité independiente de monitorización— cuando todavía no se había alcanzado una diferencia significativa de la SG según el nivel pre especificado. La consecuencia provocó una gran polémica.
En el estudio PREVAIL se comparó enzalutamida vs. placebo. Se permitió el uso de corticoides, pero no se los exigió.
La población de pacientes fue similar a la del ensayo COU-AA-302, con la diferencia de que se incluyeron pacientes con metástasis viscerales.
Se observó una diferencia aún más robusta y significativa a favor de enzalutamida en la SLP radiológica, pero la mediana en el grupo placebo fue de sólo 3.9 meses; no se sabe si porque el 11% tenía metástasis viscerales o por algún otro motivo.
La SG también fue significativamente más prolongada en el grupo tratado con enzalutamida, pero la diferencia fue de sólo 2 meses (2), e inferior a la observada en el ensayo AFFIRM en pacientes con quimioterapia previa, que fue de 4.8 meses.
La cuestión que se plantea es que si el beneficio de SLP es tan marcado: ¿por qué es tan modesta la prolongación de la SG?
¿Podrá ser porque la exposición previa a abiraterona /enzalutamida impide el efecto pleno de los taxanos empleados como terapia subsiguiente?
Las guías de la Sociedad Holandesa de Oncología Médica establecieron que docetaxel sigue siendo el tratamiento de primera línea para el CPRCm, dado que abiraterona no alcanzó su objetivo primario de prolongar la SG en este contexto, y a la preocupación de que abiraterona afecte adversamente la efectividad de los taxanos.
Otros motivos fueron que prednisona no es una terapia estándar en Holanda, por lo que no se la puede considerar un comparador aceptable, y a que sólo el 50% de los pacientes del ensayo COU-AA-302 recibieron subsiguiente terapia estándar con taxanos. En Holanda, alrededor del 70% de los pacientes con CPRCm recibe docetaxel; y cabazitaxel una proporción sustancial.
La respuesta a abiraterona parece mejor en los pacientes con respuestas más durables a la TDA, de más de 16 meses, en los cuales se ha encontrado una mediana de tiempo en la progresión de unos 5 meses. En cambio, la respuesta a docetaxel es independiente de la duración de la respuesta a la TDA.
La extensión de la enfermedad metastásica y la relación neutrófilos/linfocitos —que si es elevada refleja compromiso de la competencia inmune probablemente derivada de la elevada carga tumoral— también parecen afectar la respuesta a abiraterona.
Cuanto mayor sea la extensión de las metástasis, y la de la relación neutrófilos/linfocitos, menor será la eficacia de abiraterona, tanto en términos de tasas de respuesta del PSA como de la SG (3).
Recientemente se dieron a conocer los resultados del ensayo ECOG 3805 (CHAARTED) que comparó la terapia con TDA + docetaxel al inicio vs. TDA sola en pacientes con enfermedad extensa al diagnóstico.
A los 3 años se observó un aumento de la SG (69% con docetaxel + TDA vs. 52% con TDA sola), que se tradujo en un aumento de la SG de cerca de 10 meses. Esta constituiría evidencia robusta a favor del empleo de docetaxel en pacientes con alta carga tumoral en la etapa sensible a hormonas, pero se debe aguardar la presentación de los resultados completos en la próxima reunión de la American Society of Clinical Oncology de Estados Unidos.
El análisis post-hoc de los resultados de TAX-327 mostró que la diferencia de la SG a favor de docetaxel, en comparación contra mitoxantrona, fue particularmente marcada en los pacientes con puntuación de Gleason entre 7 y 10 (4.4 meses a favor de docetaxel).
La tendencia a una mayor SG con abiraterona —que no alcanzó significación estadística en el ensayo COUAA- 302— desapareció completamente en el grupo de pacientes con puntuación de Gleason 8–10 en el análisis post–hoc.
Es decir, que si con el uso de abiraterona antes de la quimioterapia en los pacientes con CPRCm existiera algún beneficio sobre la SG, el mismo parecería estar restringido a los pacientes con puntuación de Gleason menor que 8.
En el ensayo TROPIC también se apreció que el beneficio de cabazitaxel, en comparación contra mitoxantrona, fue independiente del grado de diferenciación tumoral (4).
Según esta evidencia las opciones terapéuticas serían:
• Docetaxel sigue siendo el tratamiento de primera línea en el CPRCm.
• Cabazitaxel es una obvia terapia de segunda línea:
– ofrece beneficio de SG cualquiera sea el grado tumoral y la duración de la primera TDA, y en pacientes con elevada carga tumoral.
• Abiraterona y enzalutamida son agentes efectivos de segunda/tercera línea.
• Abiraterona puede ser considerada antes de docetaxel en pacientes con baja diseminación metastásica, baja puntuación de Gleason, sin metástasis viscerales, y con respuesta a la primera TDA mayor que 1 año:
– aunque subsiste la preocupación acerca de la reducción de la efectividad de los taxanos después de la terapia dirigida al RA.
Con respecto al uso secuencial de los agentes dirigidos contra el RA: la eficacia de abiraterona en pacientes que progresan con enzalutamida parece ser sólo modestamente efectiva, y viceversa.
Referencias
1 Van Soest RJ; van Royen ME; de Morrée ES; Moll JM; Teubel W; Wiemer EAC, et al. Cross-resistance between taxanes and new hormonal agents abiraterone and enzalutamide may affect drug sequence choices in metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer 2013 Dec; 49(18):3821–30.
2 Beer TM; Armstrong AJ; Sternberg CN; Higano CS; Iversen P; Loriot Y, et al. Enzalutamide in men with chemotherapy-naive metastatic prostate cancer (mCRPC): Results of phase III PREVAIL study. J Clin Oncol 2014; 32(Suppl 4): abstract LBA1.
3 Leibowitz-Amit R; Templeton AJ; Omlin A; Pezaro C; Atenafu EG; Keizman D, et al. Clinical variables associated with PSA response to abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Ann Oncol 2014 Mar; 25(3):657–62.
4 Fitzpatrick JM; de Wit R. Taxane Mechanisms of Action: Potential Implications for Treatment Sequencing in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol 2013 Jul 25 (epub ahead of print); DOI: 10.1016/j. eururo.2013.07.022.
