Congreso EBCC 2012 – Administración subcutánea de trastuzumab en pacientes con cáncer de mama precoz HER2-positivo: Resultados del estudio de fase III, aleatorizado, abierto, multicéntrico, neoadyuvante–adyuvante HannaH
En marzo del año pasado se celebró en Viena, Austria, la octava versión de la European Breast Cancer Conference (EBCC). En la conferencia europea se analizaron los resultados del estudio de fase III, aleatorizado, abierto, multicéntrico, neoadyuvante–adyuvante HannaH, en pacientes con cáncer de mama precoz HER2-positivo.
El objetivo de este estudio fue brindar evidencia convincente sobre que la administración subcutánea de trastuzumab en el cáncer de mama es segura y eficaz.
Trastuzumab intravenoso es el estándar de cuidado para el cáncer de mama HER2-positivo (1), el tratamiento es por 52 semanas en el cáncer de mama precoz o hasta la progresión de la enfermedad en el cáncer de mama metastático y la dosis se calcula en base al peso del paciente. Se administra una dosis de carga de trastuzumab durante 90 minutos y si es bien tolerada, las dosis de mantenimiento se administran durante 30 minutos.
El tratamiento mejora significativamente las tasas de respuesta patológica completa en el cáncer de mama precoz HER2-positivo (2). La formulación subcutánea de trastuzumab desarrollada como una alternativa al régimen intravenoso cada 3 semanas suministra una dosis fija de 600 mg/5 ml en aproximadamente 5 minutos y no requiere dosis de carga. Utiliza hialuronidasa humana recombinante como excipiente lo que disminuye la viscosidad y mejora la administración subcutánea de la droga a la circulación sistémica.
En el estudio HannaH (3), se utilizó el enfoque sistémico primario y hubo dos fases dentro del mismo estudio. En primer lugar, en este estudio de no inferioridad, hubo un tratamiento neoadyuvante que finalizó con la cirugía. Con respecto a la evaluación de la seguridad y tolerabilidad existió una fase adyuvante en la que los pacientes recibieron la misma ruta de administración que se había diseñado en el estudio 1:1. En general, tuvieron 18 ciclos con una duración de 1 año y luego un seguimiento de 24 meses.
El objetivo de este trabajo fue demostrar la no inferioridad de la administración subcutánea vs. la intravenosa en base a los criterios de valoración coprimarios.
Farmacocinética: C valle observada de trastuzumab pre-dosis, ciclo 8 (antes de la cirugía) Eficacia: respuesta completa patológica en la mama.
Este estudio de no inferioridad se basa en dos criterios co-primarios de valoración, uno sobre farmacocinética: la C valle observada antes de la cirugía y el segundo sobre la eficacia: respuesta patológica completa en la mama.
El estado de HER2-positivo en todos los casos se confirmó mediante pruebas de laboratorio
En cuanto a la disposición de los pacientes y al seguimiento, se puede apreciar que ambas ramas estuvieron bien balanceadas.
La cirugía se ha realizado en todos los pacientes. 116 pacientes en ambas ramas han completado la fase adyuvante, y todavía se encuentran 285 pacientes en la fase adyuvante. La mediana del seguimiento fue de 12.2 y 12.4 meses para cada una de las ramas de tratamiento.
Cabe destacar que en ambos grupos en cuanto a edad, peso y función cardíaca desde el comienzo del estudio están bien balanceados. Es interesante apreciar que el rango de peso osciló de 44.4 a 137.1 kilos en la rama intravenosa y de 43.0 a 136.0 kilos en la rama subcutánea. Este estudio enroló pocos pacientes con enfermedad inflama- toria, algunos con enfermedad localmente avanzada y la mayoría de los pacientes (casi el 60%) todavía ingresaban al estudio con cáncer de mama operable.
La media geométrica en la rama intravenosa fue de 51.8 mcg/ml comparada con 69.0 mcg/ml de la rama subcutánea, por lo que la razón de la media geométrica fue de 1.33 (IC 90%; 1.24 -1.44) y esto se encuentra dentro del puntaje de significancia estadística.
Los criterios secundarios de valoración para identificar qué cantidad de pacientes tienen trastuzumab disponible por sobre el nivel umbral de 20 mcg/ml, mostraron un 98.7% de los pacientes en la rama intravenosa y 97.0% de los pacientes en la rama subcutánea. La razón de la media geométrica fue de 1.07 y esto demostró que ambas ramas se encontraban bien balanceadas en este sentido. (IC 90%; 1.01 -1.12).
En cuanto a la eficacia, la tasa de respuesta patológica completa en la mama fue de 40.7% en la rama intravenosa y de 45.4% en la subcutánea (diferencia de 4.7%). Si se hubiera usado una definición más estricta de la respuesta patológica completa total, es decir, incluyendo la ausencia de células neoplásica invasivas en mama y axila, la respuesta hubiera sido de 34.2% y 39.2% respectivamente (diferencia de 5.0%). La tasa de respuesta global en ambas ramas fue similar y la mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 6 semanas en ambas ramas.
En cuanto a los efectos de la respuesta patológica completa en los grupos de tratamiento, se evaluó si el peso corporal y los niveles mínimos de trastuzumab predosis ciclo 8 impactarían en la tasa de respuesta patológica y se observó que no tuvieron un impacto [HR=0.99 (IC 95% 0.98, 1.01); p=0.28]. También fue evaluado el estado del receptor estrogénico y fue el único factor en ambas ramas del estudio con un impacto mayor sobre la tasa de respuesta patológica completa [HR=2.68 (IC 95% 1.85, 3.87); p_0.0001]. Se observó que los pacientes con receptores de estrógenos negativos tuvieron una mayor posibilidad de respuesta patológica completa.
Se apreció un mayor número de eventos adversos serios en el grupo trastuzumab intravenoso y este desequilibrio no se explicó mediante las características basales o terapéuticas subyacentes de los pacientes. En cuanto a la seguridad cardíaca, queda claro que no hubo una diferencia clínicamente relevante entre ambos grupos.
Este es un estudio de quimioterapia en el ámbito neoadyuvante y los trastornos del sistema sanguíneo y linfático fueron del 36.9% en el grupo trastuzumab intravenoso y 35.4% en el grupo que recibió administración subcutánea de trastuzumab. Todas las otras incidencias informadas en la rama intravenosa y en la subcutánea fueron muy similares.
Otro tema muy importante en este contexto es el desarrollo de anticuerpos antidrogas. No hubo diferencias en el basal o luego del basal, con valores clínicamente relevantes. No se detectaron anti cuerpos neutralizantes post-basal como tampoco hubo una correlación de trastuzumab en cuanto a farmacocinética, eficacia (teniendo en cuenta la tasa de respuesta patológica completa) o la seguridad.
Conclusiones
Este estudio demostró que se puede lograr una exposición a la droga y eficacia comparables para trastuzumab subcutáneo e intravenoso.
Los datos sobre la eficacia son sólidos y coincidentes en los subgrupos y en las poblaciones de análisis.
La tasa de respuesta patológica completa es independiente del peso corporal o el nivel mínimo de trastuzumab.
Los niveles mínimos de trastuzumab son superiores en la vía subcutánea, pero la exposición es comparable entre la vía intravenosa y la subcutánea.
Los perfiles de seguridad de las formulaciones subcutánea e intravenosa de trastuzumab son comparables y coincidentes con el perfil de seguridad de trastuzumab y lo que es más importante, no se detectaron nuevas cuestiones de seguridad.
La dosis fija de trastuzumab 600 mg. subcutáneo administrado cada 3 semanas en aproximadamente 5 minutos proporciona una alternativa de tratamiento válida para el régimen intravenoso cada 3 semanas.
Referencias
