Congreso EBCC – Cómo se puede restaurar la sensibilidad a la terapia anti-HER2
En la novena Novena Conferencia Europea de Cáncer de Mama, realizada en la ciudad de Glasgow, Escocia, durante el mes de marzo, se discutió sobre la terapia personalizada en el cáncer de mama avanzado.
El cáncer de mama HER2+ es una enfermedad muy agresiva que gracias al tratamiento anti-HER2 actualmente tiene un pronóstico similar al de los casos HER2-.
No hay una definición precisa de resistencia a la terapia anti-HER2 ya que la progresión durante el tratamiento anti-HER2 no implica que la paciente no se beneficie con trastuzumab u otra terapia anti-HER2.
Se podría decir que no se trata de una verdadera resistencia, y hoy está claro que el tratamiento anti-HER2 debe continuar más allá de la progresión a lo largo del curso de la enfermedad, y tratar de definir los mecanismos para superar la resistencia y aumentar la efectividad de la terapia anti-HER2.
En este sentido, la primera evidencia provino de un ensayo en el cual se comparó capecitabina más trastuzumab vs. capecitabina sola como terapia de segunda línea luego de la progresión durante el tratamiento basado en trastuzumab, que mostró el beneficio de continuar la terapia anti-HER2.
En este estudio los autores continuaron el seguimiento después de la progresión y compararon los resultados en las pacientes que continuaron recibiendo trastuzumab (ya como terapia de tercera línea) vs. las que no lo hicieron. Se mostró que la terapia continuada con trastuzumab (por tercera vez consecutiva) mejoró la SG (mediana de 18.8 meses vs. 13.3 meses, p es igual a 0.02). Se obtuvieron resultados similares con lapatinib en el estudio de fase III que condujo a su aprobación.
El mecanismo de resistencia a la terapia anti-HER2 sobre el cual se cuenta con más información clínica y preclínica es el que involucra a la vía de PI3K-AKT-mTOR, que forma parte de la vía de señalización de HER2, pero que puede ser activado también por otras vías.
La activación de Src (una tirosín-quinasa) puede llevar a la hiperactivación de la vía de PI3K-AKT-mTOR independientemente del bloqueo de HER2.
Otro posible mecanismo es la expresión de una forma truncada de HER2 (p95HER2), que carece del sitio de unión de trastuzumab y, por lo tanto, no puede ser bloqueado por el mismo; mientras que conserva la actividad intrínseca de la quinasa. En estos casos lapatinib podría ser más efectivo que trastuzumab.
Los mecanismos adicionales incluyen: i) el aumento de la expresión de otras tirosín-quinasas, tales como C-MET e IGF-1R, que pueden activar PI3K en presencia de HER2 y a pesar del bloqueo de HER2; ii) el aumento de la expresión/ activación de HER3.
Entre los compuestos dirigidos a la vía de PI3K/AKT/ mTOR everolimus y buparlisib (BMK120) son los que se encuentran en etapas más avanzadas de investigación. Hay otras drogas interesantes como BYL719, pero aún no hay datos disponibles.
En ensayos de fase I el tratamiento con everolimus + trastuzumab (sin quimioterapia) logró una tasa de beneficio clínico (como mínimo enfermedad estable durante 6 meses) del 34%: un resultado notable.
En otro estudio se agregó everolimus en dosis de 5 o 10 mg diarios o 30 mg semanales a la terapia con trastuzumab y paclitaxel (el 97% de las pacientes recibió taxano). En este caso, la tasa de beneficio clínico fue del 74%.
Sobre la base de estos resultados se seleccionó la dosis de 10 mg diarios de everolimus por las características farmacocinéticas de la droga y la ausencia de toxicidad que está siendo evaluada en el ensayo de fase III, BOLERO-1 agregada a paclitaxel más trastuzumab como terapia de primera línea de pacientes con cáncer de mama avanzado (N es igual a 719), cuyos resultados serán presentados próximamente.
Un ensayo de fase Ib evaluó la terapia everolimus (diario o semanal) agregado a vinorelbina más trastuzumab en pacientes previamente tratadas con trastuzumab.
Se obtuvieron tasas de beneficio clínico muy importantes, por encima del 50%, que llevaron rápidamente a la realización de un ensayo de fase III (el estudio BOLERO-3) en el cual las pacientes con resistencia a trastuzumab que habían recibido previamente un taxano fueron aleatoriamente asignadas para tratamiento con 5 mg diarios de everolimus mas vinorelbina mas trastuzumab, o placebo más vinorelbina más trastuzumab.
Los resultados mostraron un beneficio de SLP a favor de la adición de everolimus que, aunque de pequeña magnitud, resultó estadísticamente significativo y se extendió a todos los subgrupos evaluados (1).
Dentro de los potenciales biomarcadores evaluados en este estudio, los niveles elevados de pS6 (una quinasa que se encuentra corriente abajo dentro de la vía de mTOR) y los niveles muy bajos de PTEN (en el quintilo inferior) se asociaron con el mayor beneficio con la terapia con everolimus.
Estos hallazgos generaron hipótesis muy interesantes, pero requieren validación y estandarización antes de poder ser aplicados en la práctica clínica.
Las mutaciones de PI3K son frecuentes en el cáncer de mama, incluyendo los tumores HER2+.
En un modelo murino in vivo, trastuzumab y BKM120 redujeron el crecimiento de la línea celular BT474 (HER2+, con mutaciones de PI3KCA); pero el hallazgo más interesante fue que la combinación de ambos tuvo un efecto sinérgico con regresión del tamaño tumoral.
En un ensayo clínico de fases Ib/II en pacientes previamente tratadas con trastuzumab (promedio 2.5 líneas) se observaron respuestas importantes en algunas pacientes con la adición de buparlisib a trastuzumab, que se dieron en tumores que tenían activada la vía de PI3K (2).
El ensayo Neo-PHOEBE evalúa buparlisib como terapia neo adyuvante en mujeres con cáncer de mama HER2+.
Las pacientes son sometidas a una biopsia al cabo de 6 semanas de tratamiento con trastuzumab mas buparlisisb, o trastuzumab mas placebo para tratar de identificar biomarcadores de sensibilidad extrema, y luego pasan a recibir tratamiento con trastuzumab más paclitaxel con la adición de buparlisib o placebo durante 12 semanas antes de la cirugía.
Trastuzumab no es capaz de controlar completamente la dimerización de HER2 con HER3, lo que sí logra pertuzumab por estar dirigido al dominio de dimerización de HER2.
En un ensayo de fase II la adición de pertuzumab al tratamiento con trastuzumab en pacientes con CMM resistente a trastuzumab se asoció con una tasa de respuesta del 24% (sin quimioterapia); resultó muy interesante que la tasa de respuesta con pertuzumab solo (sin trastuzumab) fuese de sólo el 3%.
Posteriormente, sobre la base de los resultados del ensayo CLEOPATRA, pertuzumab fue aprobado como terapia de primera línea en asociación con un taxano y trastuzumab.
Otra estrategia de terapia combinada anti-HER es lapatinib mas trastuzumab. En un ensayo de fase III se comparó la monoterapia con lapatinib (con adición de trastuzumab en caso de enfermedad progresiva a las 4 semanas de tratamiento) vs. la combinación de lapatinib y trastuzumab como tratamiento de tercera línea, o superior, en pacientes que habían progresado durante la terapia con trastuzumab y que previamente habían recibido regímenes basados en antraciclina y taxano. En la población por intención de tratar con la combinación se observaron mejorías significativas de SLP y SG (3).
El enfoque más interesante para optimizar la terapia anti- HER2 consiste en utilizar un agente quimioterápico muy tóxico (emtansina, DM1) —que por este motivo no puede ser empleado en un régimen estándar— acoplado a trastuzumab formando el complejo T-DM1.
De este modo, trastuzumab dirige al agente citotóxico hasta el tumor uniéndose a HER2; el complejo es internalizado por la célula y degradado en los lisosomas, liberándose de esta manera el agente citotóxico dentro de la célula tumoral.
Como tratamiento de segunda línea la terapia con T-DM1 resultó significativamente superior a la combinación de lapatinib más capecitabina con respecto a la SG en el ensayo EMILIA (4).
En el ensayo TH3RESA, según el criterio del médico investigador y en términos de SLP T-DM1 fue superior a otros tratamientos empleados como terapia de tercera o cuarta línea.
En los estudios preclínicos in vivo la combinación de trastuzumab con un anticuerpo inmuno terapéutico anti- PD-1 mostró un efecto sinérgico con reducción masiva del tamaño tumoral.
En síntesis:
• No hay una definición clara de resistencia a trastuzumab.
• Los mecanismos son complejos, pero pueden involucrar blancos moleculares viables, tal como la vía de PI3K/mTOR.
• El bloqueo continuo de HER2 es beneficioso en presencia de resistencia a trastuzumab.
• La terapia dual anti-HER2 parece beneficiosa: – pertuzumab ha sido aprobado como parte de la terapia de primera línea.
• T-DM1 es una opción aprobada en casos resistentes.
Referencias
1 O´Regan R; Ozguroglu M; Andre F; Toi M; Jerusalem GHM; Wilks S, et al. Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial of daily everolimus plus weekly trastuzumab and vinorelbine in trastuzumabresistant, advanced breast cancer (BOLERO-3). J Clin Oncol 2013; 31(Suppl): abstract 505.
2 Saura C; Bendell J; Jerusalem G; Su S; Ru Q; De Buck S, et al. Phase Ib Study of Buparlisib plus Trastuzumab in Patients with HER2-Positive Advanced or Metastatic Breast Cancer That Has Progressed on Trastuzumab-Based Therapy. Clin Cancer Res 2014 Mar 13 (epub ahead of print).
3 Blackwell KL; Burstein HJ; Storniolo AM; Rugo HS; Sledge G; Aktan G, et al. Overall survival benefit with lapatinib in combination with trastuzumab for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer: final results from the EGF104900 Study. J Clin Oncol 2012 Jul 20; 30(21):2585–92.
4 Verma S; Miles D; Gianni L; Krop IE; Welslau M; Baselga J, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012 Nov 8; 367(19):1783–91.
