Congreso EBCC – Cuidado individualizado de las pacientes con cáncer de mama metastásico
En la Novena Conferencia Europea del Cáncer de Mama, realizada en la ciudad de Glasgow, Escocia, organizada por la European CanCer Organisation (ECCO), se expusieron las estrategias personalizadas para optimizar el tratamiento del cáncer de mama avanzado.
La medicina individualizada o personalizada se define como una forma de medicina que utiliza la información relacionada con los genes, las proteínas y el medio ambiente de una persona, para prevenir, diagnosticar y tratar una enfermedad. Específicamente en cáncer, la medicina personalizada requiere de:
• La identificación de las alteraciones genéticas que conducen a la carcinogénesis.
• El desarrollo de nuevos tratamientos que inhiban de manera eficaz la función de las alteraciones genéticas.
Ha sido también llamada medicina de “precisión”, puesto que se debe adaptar a las diferentes vías de alteraciones genéticas, al impacto del cáncer en el paciente, al paciente propiamente dicho, a los tratamientos administrados previamente, a la disponibilidad de nuevos fármacos y al deseo del paciente.
Hoy en día se comprende cada vez mejor las alteraciones genéticas inducidas por la evolución clonal del cáncer. Este tipo de evolución es lo que explica que siempre haya una serie de episodios conductores que pueden proporcionar un mayor número de biomarcadores y dianas terapéuticas, y un conjunto de acontecimientos heterogéneos que pueden causar resistencia y fracaso del tratamiento. Todo esto indica que posiblemente una única biopsia tumoral no represente el panorama molecular completo de la enfermedad.
En el año 2009, Shah y cols. publicaron los resultados del análisis de la muestra de un tumor primario y del líquido pleural extraído durante la metástasis que apareció tras nueve años de diversos tratamientos, en una paciente con carcinoma de mama lobulillar. Se observó que en el tumor primario estaban presentes cinco mutaciones somáticas (PALB2, HAUS3, MORC1, ABCG11, SNX4) en una frecuencia dominante y seis mutaciones somáticas en una frecuencia subdominante (baja, entre 1-14%). En cambio, en la fase de recaída se detectaron 19 mutaciones somáticas que no estaban presentes en el tumor primario (1). Este fenómeno es indicativo de la evolución clonal tras la exposición a una serie de fármacos.
Por otra parte ya se sabe desde hace mucho tiempo que existen diferentes subtipos de cáncer de mama. En la actualidad se sabe que incluso dentro de esos subtipos, se presentan poblaciones diversas en lo que respecta al tipo de tumor y al tipo de paciente.
Por estos motivos, existen una serie de retos para poder cumplir con una medicina personalizada:
• Entender las dianas terapéuticas.
• Entender las nuevas toxicidades.
• Seleccionar entre los nuevos fármacos, aquéllos que posiblemente influyan en los resultados observados en las pacientes.
• Desarrollar diagnósticos que acompañen a los nuevos fármacos.
• Entender el impacto de las nuevas tecnologías para descubrir dianas terapéuticas, en el diseño de ensayos clínicos, en el desarrollo de nuevas guías y en el tratamiento y cuidado de las pacientes.
Actualmente se dispone de una serie de pruebas moleculares que permiten conocer el pronóstico, predecir la respuesta, hacer un seguimiento a la respuesta, predecir recaídas y tratar a la paciente de acuerdo a dianas individuales.
Para individualizar el tratamiento es necesario entender las características de los tumores. Se sabe que los marcadores RE/RP/HER2 son de tipo estándar, pero se suele desconocer el estado de otros marcadores y de las mutaciones existentes. Si los tumores evolucionan y se desarrollan nuevas mutaciones: ¿se debe tratar la metástasis de acuerdo a las características primarias del cáncer o se deben iniciar tratamientos dirigidos contra esos nuevos hallazgos?, ¿cómo se puede estratificar a las pacientes para incorporarlas adecuadamente a los ensayos clínicos con nuevos fármacos? y por último, ¿cómo se pueden y deben desarrollar los nuevos fármacos?
El receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1) es una tirosina kinasa transmembrana cuyo gen se encuentra amplificado en aproximadamente el 10% de los casos de carcinoma mamario. La activación de este gen causa resistencia al tratamiento hormonal y posiblemente una menor sensibilidad a everolimus. Se trata de una diana relevante que define una serie de necesidades aún no cubiertas (2).
Andre y cols. llevaron a cabo un estudio con un inhibidor del FGFR1, el AZD4547.Lo que esto muestra es que los niveles altos de amplificación y la presencia de mutaciones podrían definir a una enfermedad sensible al nuevo fármaco. En este contexto, queda el planteamiento sobre cómo llevar a cabo un ensayo clínico que incluya a estas pacientes (3).
El factor clave limitante para realizar este tipo de estudios tiene que ver con la cantidad de pacientes que deben ser pre-analizadas para seleccionar a aquéllas que posean la amplificación del FGFR1. Ciertamente es posible, pero sin lugar a dudas las características clínicas constituyen un reto en el desarrollo de ensayos clínicos con biomarcadores.
Los mensajes más importantes y las implicaciones del desarrollo de fármacos en función de la genómica, se resumen a continuación:
• La medicina personalizada no implica solamente la inhibición de la quinasa. El enfoque hacia las mutaciones del ADN es eficaz.
• Es más fácil llevar a cabo ensayos clínicos en pacientes con análisis genómicos previos.
• Es necesario desarrollar grandes ensayos fase II en los que se cuantifique el efecto del fármaco.
• La resistencia es un fenómeno que existe, por lo que la combinación de fármacos podría mejorar los resultados (inhibidor de la PARP + inhibidor de la PI3K).
Para finalizar con esta revisión, se hará mención de la tecnología basada en secuenciaciones de nueva generación (NGS) y otras nuevas tecnologías que podrían contribuir a proporcionar una medicina personalizada.
En los últimos años se han llevado a cabo algunos estudios en cáncer de mama resecable en los que se emplearon distintas técnicas de SNG y se incluyeron un variable número de pacientes (4-7).
En el estudio de Curtis y cols. se mostró la presencia de diez subgrupos de pacientes con carcinoma mamario. Entre ellos, llamó poderosamente la atención un subgrupo definido como 11q RE+, que histológicamente se identificó como cáncer de mama luminal A pero que no tenía los mismos resultados en cuanto a supervivencia específica de enfermedad que los subtipos luminales (4).
Por otra parte, un estudio evaluó la distribución de las mutaciones por subtipo de cáncer de mama primario según el registro del Cancer Genome Atlas Network. Se observó que la incidencia de las mutaciones PIK3CA y TP53 es marcadamente diferente según el subtipo de cáncer (6).
La Agencia Canadiense de Cáncer está llevando a cabo el programa POG de oncogenómica personalizada, con la finalidad de determinar si se pueden secuenciar de manera eficiente en el tiempo los tumores a lo largo de su evolución. Se trata de un proceso complejo que llevará a determinar si existe algún componente sobre el que pudiera ejercerse alguna acción.
Hay que tener en cuenta que la información molecular que pueda recopilarse de las pacientes, puede llegar a ser muy diversa. Es posible que el patrón de metástasis varíe ampliamente entre pacientes que comparten las características iniciales del tumor primario.
En resumen y a modo de conclusiones, los mensajes más importantes de esta revisión son:
• La atención individualizada de los pacientes con cáncer presenta un atractivo y prometedor futuro.
• Para ello, es necesario: integrar todas las “ómicas”, integrar la información para el paciente y el profesional sanitario, y manejar adecuadamente las expectativas de ambos.
• Para el desarrollo de ensayos clínicos es necesario poder identificar a poblaciones específicas que se beneficien de los nuevos tratamientos diana.
REFERENCIAS:
1. Shah SP, Morin RD, Khattra J, Prentice L, Pugh T, Burleigh A, et al. Mutational evolution in a lobular breast tumour profiled at single nucleotide resolution. Nature. 2009 Oct 8; 461(7265):809-13.
2. Dieci MV, Arnedos M, Andre F, Soria JC. Fibroblast growth factor receptor inhibitors as a cancer treatment: from a biologic rationale to medical perspectives. Cancer Discov. 2013 Mar; 3(3):264-79.
3. Andre F, Ranson M, Dean E, Varga A, Van der Noll R, Stockman PK, et al. Results of a phase I study of AZD4547, an inhibitor of fibroblast growth factor receptor (FGFR), in patients with advanced solid tumors. Presentado en la Reunión Annual de la AACR 2013. Washington, Estados Unidos. Abstract LB-145.
4. Curtis C, Shah SP, Chin SF, Turashvili G, Rueda OM, Dunning MJ, et al. The genomic and transcriptomic architecture of 2,000 breast tumours reveals novel subgroups. Nature. 2012 Apr 18; 486(7403):346-52.
5. Ellis MJ, Ding L, Shen D, Luo J, Suman VJ, Wallis JW, et al. Whole-genome analysis informs breast cancer response to aromatase inhibition. Nature. 2012 Jun 10; 486(7403):353-60.
6. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012 Oct 4; 490(7418):61-70.
7. Shah SP, Roth A, Goya R, Oloumi A, Ha G, Zhao Y, et al. The clonal and mutational evolution spectrum of primary triple-negative breast cancers. Nature. 2012 Apr 4; 486(7403):395-9.
