En el Noveno Congreso Europeo de Cáncer de Mama, realizado en la ciudad de Glasgow, Escocia, se desarrolló, entre otros importantes temas científicos, el panorama del tratamiento en evolución y la importante pregunta: ¿Vamos hacia la dirección correcta?
Cuando se habla del tratamiento del carcinoma de mama metastásico HER-2+, se hace referencia a cuatro fármacos principales, cada uno de ellos con mecanismos de acción únicos: trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansina (T-DM1) y lapatinib (1). Durante los últimos 15 años se ha objetivado una verdadera evolución en las estrategias para tratar esta enfermedad, iniciada en 1998 con la aprobación de trastuzumab mas quimioterapia, hasta llegar a 2013 con la aprobación de T-DM1 y de la combinación de lapatinib más trastuzumab.
A continuación se hará una breve revisión de algunos de los estudios más importantes realizados en los últimos años en cáncer de mama. El primero de ellos es el estudio CLEOPATRA, que fue un ensayo doble ciego, controlado con placebo, en el que las pacientes se aleatorizaron en una proporción de 1:1 para recibir pertuzumab más trastuzumab mas docetaxel (n es igual a 402), o placebo más trastuzumab mas docetaxel (n es igual a 406) y cuyo objetivo principal fue la supervivencia libre de progresión (SLP) (2).
Las pacientes alcanzaron el objetivo principal del estudio, con una mejoría en la SLP de 6 meses en el grupo que recibió pertuzumab respecto al grupo que recibió placebo (18,5 meses vs. 12,4 meses; HR es igual 0,62; p menor que 0,0001). No se registraron nuevos acontecimientos adversos al añadir pertuzumab al tratamiento (2).
Una serie de aspectos llaman la atención en este estudio y merecen la pena mencionar (2):
• Sólo el 10% de las pacientes recibió tratamiento con trastuzumab en la situación de adyuvancia y neoadyuvancia.
• Alrededor del 50% de las pacientes no recibió ningún tipo de quimioterapia adyuvante o neoadyuvante previa.
• Se excluyó del estudio a las pacientes con metástasis en el sistema nervioso central.
Si bien es cierto que esta situación no es la más comúnmente observada en la práctica clínica diaria, la combinación de pertuzumab mas trastuzumab representa en la actualidad la opción de cuidado estándar en primera línea de pacientes con cáncer de mama HER-2+.
Por otra parte, el estudio EMILIA se realizó en una población diferente a la que participó en el estudio CLEOPATRA. Aquí, las pacientes habían recibido previamente un taxano y trastuzumab y habían progresado durante el tratamiento frente a las metástasis o dentro de los seis meses de tratamiento adyuvante. En este ensayo las pacientes se aleatorizaron en una proporción de 1:1 para recibir T-DM1 (n es igual 495) o lapatinib mas capecitabina (n es igual 496) (siendo este último el tratamiento habitual en este tipo de pacientes). Los objetivos primarios del estudio fueron la SLP y la supervivencia global (SG) (3).
Se observó que en las pacientes que recibieron T-DM1, se redujo en alrededor del 35% el riesgo de progresión y el de muerte en comparación con lapatinib más capecitabina (SLP es igual 9,6 meses vs. 6,4 meses; HR es igual a 0,65; p menor que 0,001 / SG es igual a 30,9 meses vs. 25,1 meses; HR es igual a 0,68; p menor que 0,001). Además, el perfil de seguridad de T-DM1 fue superior al de la combinación de lapatinib más capecitabina (3).
Se han publicado los resultados de dos importantes estudios realizados en pacientes que previamente recibieron tratamiento intensivo. El primero de ellos es el estudio EGF104900, en el que pacientes pre-tratadas con taxanos, antraciclinas y trastuzumab, se aleatorizaron en una proporción de 1:1 para recibir lapatinib (n es igual a 148) o lapatinib mas trastuzumab (n es igual a 148) (la monoterapia con lapatinib no está aprobada). El objetivo primario de este estudio fue la SLP (4).
Un análisis post-hoc del subgrupo con cáncer de mama RH-, mostró una particular mejoría de la SLP y de la SG en aquellas pacientes tratadas con la combinación de lapatinib mas trastuzumab versus lapatinib solo (SLP es igual a 15,4 semanas vs. 8,2 semanas; SG es igual a 17,2 meses vs. 8,9 meses). La incidencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos de tratamiento. Un aspecto importante a considerar es que el 30% de estas pacientes había recibido previamente al menos 6 líneas de tratamiento, por lo que se trataba de un grupo de pacientes con mínimas posibilidades de recibir un tratamiento estándar (5).
El segundo estudio llevado a cabo en pacientes que habían recibido tratamiento previo intensivo, es el estudio TH3RESA. En él las pacientes se aleatorizaron en una proporción de 2:1 para recibir T-DM1 (n es igual a 404) o el tratamiento de elección del médico (n es igual a 196). El objetivo primario del estudio fue la SLP, para la que se observó una mejoría en el grupo que recibió T-DM1 versus el que recibió el tratamiento de elección del médico (6,2 meses vs. 3,3 meses; HR es igual a 0,53; p menor que 0,0001). En el 70% de los casos, el tratamiento de elección del médico fue trastuzumab más quimioterapia (6).
Una vez revisados los estudios clínicos más importantes en cáncer de mama, se tratará a continuación el tema relacionado con el manejo de las situaciones especiales.
METÁSTASIS CEREBRALES
Las metástasis cerebrales son un fenómeno bastante común que aparece en las pacientes con cáncer de mama metastásico HER-2+.
Desafortunadamente, la barrera hematoencefálica intacta impide que las moléculas de gran tamaño, como los fármacos de la quimioterapia y los anticuerpos monoclonales, lleguen al cerebro (7).
Sin embargo, un estudio observacional prospectivo que evaluó las metástasis cerebrales en pacientes con cáncer de mama metastásico HER-2+, evidenció claramente que en las pacientes a las que se les ofreció quimioterapia o trastuzumab después del diagnóstico de las metástasis, la SG era mayor (análisis sin ajustar: con trastuzumab versus sin trastuzumab, 17,5 vs. 3,8 meses; con quimioterapia versus sin quimioterapia, 16,4 vs. 3,7 meses) (8).
En este sentido, en los últimos años la combinación de lapatinib mas capecitabina ha surgido como una combinación aún más interesante para su empleo en los casos de metástasis cerebrales. Una serie de estudios retrospectivos fase II han evaluado esta combinación, por lo general administrada después de la radioterapia (7,9).
De estos estudios destaca en particular el llevado a cabo por Bachelot y cols., pues en él las pacientes recibieron la combinación de lapatinib más capecitabina antes de la radioterapia (9). El 66% de un total de 44 pacientes obtuvo respuesta cerebral, definida como una reducción volumétrica es mayor o igual que 50%; el tiempo hasta la progresión fue de 5,5 meses. De acuerdo con la opinión del ponente, estos resultados indican la potencia de esta combinación para asegurar respuestas clínicas relevantes a nivel cerebral.
MORBILIDAD POR ACONTECIMIENTOS CARDIACOS
La disfunción cardiaca secundaria al tratamiento del cáncer de mama metastásico HER-2+, se ha evaluado en una serie de estudios. En este aspecto se ha visto que la incidencia de insuficiencia cardiaca es baja independientemente del tratamiento empleado. Cuando se considera el porcentaje de caída de la FEVI (Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo) se observa que ésta es mayor en los tratamientos combinados con trastuzumab que en los tratamientos combinados con lapatinib y con T-DM1 (2, 3,5). Sin embargo, en opinión del ponente, estos valores se ubican en un rango aceptable y no comprometen la eficacia verdadera de estos tratamientos.
RESERVA MEDULAR INSUFICIENTE
Este fenómeno es otro de los que aparece durante el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER-2+. Los diversos estudios han mostrado una elevada incidencia de riesgo de neutropenia cuando se administra tratamiento combinado con docetaxel y una incidencia relativamente elevada de riesgo de trombocitopenia con T-DM1 (2, 3,5).
ORIENTACIONES FUTURAS
Recientemente se presentaron los resultados del estudio BOLERO-3 en el que las pacientes fueron tratadas en primera línea con trastuzumab más vinorelbina más everolimus o con trastuzumab más vinorelbina. Si bien se observó una modesta pero significativa mejoría en la SLP en las pacientes tratadas al añadir everolimus (7,0 meses vs. 5,8 meses; p es igual a 0,0067), la incidencia de acontecimientos adversos fue mayor (10).
Por otra parte, se espera disponer en breve de los resultados del estudio doble ciego MARIANNE, en el que las pacientes se aleatorizaron en una proporción de 1:1:1 para recibir T-DM1 mas pertuzumab, T-DM1 o trastuzumab mas taxano (docetaxel o paclitaxel).
Para finalizar el ponente presentó la propuesta de un algoritmo de tratamiento en el manejo del cáncer de mama metastásico HER2+, basado en el tratamiento en adyuvancia con trastuzumab y en la duración de la respuesta durante este período en adyuvancia (11).
REFERENCIAS
1. Baselga J, Swain SM. Novel anticancer targets: revisiting ERBB2 and discovering ERBB3. Nat Rev Cancer. 2009 Jul; 9(7):463-75.
2. Baselga J, Cortés J, Kim SB, Im SA, Hegg R, Im YH, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jan 12; 366(2):109-19.
3. Verma S, Miles D, Gianni L, Krop IE, Welslau M, Baselga J, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8; 367(19):1783-91.
4. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, Rugo H, Sledge G, Koehler M, et al. Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Mar 1; 28(7):1124-30.
5. Tyverb assessment report EMEA/H/C/000795/II/0022. Disponible en http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_ Report_-_Variation/human/000795/WC500147870.pdf Último acceso octubre 2013.
6. Wildiers H, Kim SB, Gonzalez-Martin A, LoRusso PM, Ferrero JM, Smitt M, et al. T-DM1 for HER2-positive metastatic breast cancer (MBC): Primary results from TH3RESA, a phase 3 study of T-DM1 vs treatment of physician’s choice. Presentado en el ECC 2013. Ámsterdam, Holanda. Abstract LBA15.
7. Azim HA, Azim HA Jr. Systemic treatment of brain metastases in HER2-positive breast cancer: current status and future directions. Future Oncol. 2012 Feb; 8(2):135-44.
8. Brufsky AM, Mayer M, Rugo HS, Kaufman PA, Tan-Chiu E, Tripathy D, et al. Central nervous system metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: incidence, treatment, and survival in patients from registHER. Clin Cancer Res. 2011 Jul 15; 17(14):4834-43.
9. Bachelot T, Romieu G, Campone M, Diéras V, Cropet C, Dalenc F, et al. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study. Lancet Oncol. 2013 Jan; 14(1):64-71.
10.O’Regan R, Ozguroglu M, Andre F, Toi M, Maria Jerusalem GH, Wilks S, et al. Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial of daily everolimus plus weekly trastuzumab and vinorelbine in trastuzumab-resistant, advanced breast cancer (BOLERO-3). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 505).
11.Piccart-Gebhart MJ. Now What? How Do We Optimize the Use of New HER 2-Targeted Agents in HER 2-Positive Breast Cancer? Presentación oral en a Reunión Annual del ASCO 2013 y disponible por suscripción en: http://meetinglibrary.asco.org/VMTracks/2013%20ASCO%20Annual%20Meeting
