Congreso EBMT – Movilización de células madre: ¿Se necesita el recuento de CD34 pre-movilización?
En el 42° Congreso Anual, organizado por la Sociedad Europea para el Trasplante de Sangre y Médula Ósea (EBMT), realizado en la ciudad de Valencia, España, revisamos una de las destacadas conferencias; Movilización de células madre y trasplante autólogo: ¿Que es lo nuevo?
La sangre periférica es la fuente más frecuente de las células madre hematopoyéticas (HSCs).
Las células madre de sangre periférica (PBSC) actualmente están siendo utilizadas en casi todos los trasplantes autólogos de células madre (autoSCT) y en aproximadamente el 70% de los trasplantes alogénicos de células madre (alloSCT) (1,2).
Las PBSCs presentan ciertas ventajas versus el injerto de médula ósea (1,2), a saber:
• Un engraftment mieloide y plaquetario más rápido.
• Una hospitalización post-trasplante más corta.
• Menos días de aislamiento y de soporte antibiótico y hematológico.
• Permite el cultivo de células madre sin la necesidad de anestesia ni de quirófano.
• Permite el cultivo de células madre en pacientes con fibrosis de médula ósea, post-terapia radiante o con afectación de médula ósea.
El régimen de movilización de las células madre para un autoSCT se caracteriza por la movilización que usualmente se realiza con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) con o sin quimioterapia.
Sin embargo, entre el 5% y el 25% (mieloma múltiple 5%; linfoma no-Hodgkin 25%) fracasan en movilizar un número suficiente de PBSC en respuesta a la administración de G-CSF con o sin quimioterapia.
El amplio rango de tasas reportadas de fracaso se debe parcialmente a las diferentes definiciones de lo que se considera fracaso.
En los últimos años el mayor avance en la movilización de células madre está representado por el descubrimiento de plerixafor (PLX), un inhibidor selectivo del receptor de la quimioquina CXCR4 (3).
Los estudios de fase III desarrollados con plerixafor (uno en pacientes con mieloma múltiple MM y otro en pacientes con linfoma no-Hodgkin NHL) tuvieron como punto final primario el porcentaje de pacientes que lograron una recolección óptima en 2 (MM) o 4 (NHL) días de aféresis.
Se definió recolección óptima a 6×106 células/kg en MM y a 5×10 (6) células/kg en NHL (4,5).
Los resultados mostraron que solamente el 22% de los pacientes con NHL movilizaron la dosis blanco de células madre con solamente G-CSF en 3 días de aféresis.
Es importante notar que en el estudio llevado a cabo en mieloma múltiple los pacientes de la rama PLX necesitaron un procedimiento de aféresis solamente para alcanzar la misma dosis blanco de células, mientras que los pacientes de la rama con G-CSF requirieron 4 procedimientos de aféresis (4,5).
Respecto a las reacciones adversas que ocurrieron más frecuentemente con PLX que con placebo —que fueron consideradas relacionadas con PLX durante los estudios de fase III— se puede mencionar que las reacciones consideradas como muy frecuentes fueron: náuseas y diarrea a nivel gastrointestinal; y las reacciones en el sitio de inyección y de infusión a nivel general.
El Gruppo Italiano Trapianto di Medollo Osseo propuso una definición de movilizador pobre en pacientes con linfoma y mieloma múltiple.
Los pacientes fueron definidos como movilizadores pobres predichos: i) si habían fracasado en un intento de recolección previo [no especificado]; ii) si previamente habían recibido radioterapia extensa o cursos completos de terapia que afectaran la movilización de células madre; iii) si habían reunido 2 de los siguientes criterios: enfermedad avanzada [2 líneas de quimioterapia], enfermedad refractaria, afectación extensa de la médula ósea o celularidad menor que 30% al momento de la movilización, edad 65 años.
Es importante señalar que esa definición deberá ser validada en ensayos clínicos y en la práctica clínica diaria (6).
En el trabajo de Mothy M, et al. (Bone Marrow Transplant 2014) también se llegó a la conclusión de que varios factores pueden influenciar los resultados de la movilización incluyendo: i) edad añosa; ii) un estadio más avanzado de la enfermedad; iii) el tipo de quimioterapia previa; por ejemplo: fludarabina o melfalan; iv) la irradiación previa; v) gran número de líneas previas de tratamiento.
El factor predictor más robusto para una pobre recolección de PBSC es el recuento de células CD34+ en sangre periférica antes de la aféresis (1).
Respecto al uso inicial (upfront) de PLX para la movilización de células madre se puede mencionar que (4):
• El trasplante autólogo de células madre es un tratamiento estándar para el linfoma agresivo refractario/recidivante.
• La administración de G-CSF fracasa en lograr una movilización en el 10% – 30% de los pacientes con linfoma.
• PLX ha sido utilizado en forma exitosa y está indicado en combinación con G-CSF en pacientes adultos con linfoma y mieloma múltiple en quienes sus células tengan una pobre movilización.
• Solo el 24.2% de los pacientes con linfoma no-Hodgkin (NHL) movilizan en forma satisfactoria (5×10 (6) células CD34+/kg) con G-CSF solamente. La movilización inicial con PLX puede estar justificada en el 75% de los pacientes con NHL, en especial en los pacientes que presenten criterios clínicos predictores de pobre movilización.
PREDICT fue un estudio abierto prospectivo, de rama única, realizado en múltiples centros. La medicación consistió en 4 días de G-CSF en dosis de 10 g kg/día más PLX 0.24 mg/kg en la tarde del día 4; y en la mañana del día 5 se administró G-CSF más la aféresis.
El número de pacientes participantes fue de 118 (90 con mieloma múltiple, 25 con linfoma no-Hodgkin y 3 con linfoma Hodgkin {HL}) y los pacientes fueron elegibles para autoSCT (7).
La movilización inicial con PLX mostró que:
• La producción mínima de células de 2×10 (6) cel/kg fue cultivada en el 98% de los pacientes con MM y en el 80% de los pacientes con NHL.
• La dosis óptima de células mayor de 5×106 cel/kg para NHL o mayor de 6×106 cel/ kg para MM fue cultivada en el 89% de los pacientes con MM y en el 48% de los pacientes con NHL.
• Ocurrieron efectos colaterales leves grados I-II en 24 pacientes generalmente dentro de una hora después de la inyección de PLX (eventos en el tracto gastrointestinal y reacciones en el sitio de inyección) (7).
Se puede concluir que este estudio proveyó datos adicionales que soportan la seguridad y la eficacia de la asociación de PLX más G-CSF para la movilización inicial de las células madre hemáticas en pacientes con MM y con NHL (7).
Respecto al uso preventivo/anticipado (preemptive) de PLX se puede mencionar que (8):
• Una estrategia opcional para la utilización de PLX durante la primera movilización (con la ventaja de evitar un intento de segunda movilización) es “plerixafor a demanda” (“uso anticipado” o “justo a tiempo”) que consiste en la administración de PLX durante la primera movilización seleccionando los pacientes sobre la base de los signos precoces de fracaso de la movilización.
• El uso preventivo/anticipado de PLX puede ser la manera más costo-efectiva de utilizar PLX para prevenir el fracaso de la movilización y la necesidad de una removilización o cultivo de médula ósea, y para evitar el uso inapropiado.
• La adición de PLX a la movilización con G-CSF en pacientes con pobre movilización está bajo investigación y ya han sido propuestos varios algoritmos con el uso de PLX preventivo o justo a tiempo. Estos algoritmos necesitan ser validados en estudios clínicos prospectivos (8).
El estudio de fase IIB desarrollado en el Chaim Sheba Medical Center (Tel-Hashomer Israel) fue un ensayo de PLX para trasplante de células madre de sangre periférica en pacientes con NHL y HL difíciles de movilizar.
En ese estudio se exploró en forma prospectiva el uso de PLX en la primera línea de movilización en pacientes con linfoma que fueron predichos de ser movilizadores pobres basándose en factores clínicos (9).
El punto final primario consistió en la evaluación de la tasa de éxito de la movilización (movilización de un injerto de células madre de sangre periférica que contuviese más de 2×10 (6) células CD34+/kg) en 3 sesiones de aféresis. Mientras que los puntos finales secundarios fueron (9):
• El número de recolecciones requerido para alcanzar más de 2×106 células CD34+/kg.
• El número de células CD34+ recolectado y el porcentaje de pacientes que lograron más de 5×10 (6) células CD34+/kg en 3 sesiones de aféresis.
• El número total de células madre recolectadas.
• El engraftment después del trasplante.
Los criterios de inclusión para participar en este estudio consistieron en (9):
• Edad entre 18 y 75 años.
• Pacientes con linfomas planificados para sobrellevar un trasplante autólogo de células madre.
• En forma previa, pacientes con linfoma intensamente pretratados o pacientes sospechados de tener una pobre reserva de células madre de médula ósea por presentar, al menos, uno de los siguientes factores:
– 2 líneas de quimioterapia;
– radioterpia previa involucrando la médula ósea;
– terapia previa con agentes quimioterápicos específicos tóxicos para las células madre;
– recuento de plaquetas pre-movilización 100×10 (9)/l;
– pacientes mayores de 60 años de edad.
Las principales características de los pacientes mostraron que el número de participantes fue 20 (9 masculinos y 11 femeninos), con diagnóstico de NHL o de HL elegibles para trasplante autólogo de células madre (9). La mediana de edad fue 63 años (rango 23-70 años), mientras que la mediana del número de líneas previas de quimioterapia fue de 2 (rango 1-3).
Los factores predictores para el fracaso de la movilización fueron: i) edad mayor de 60 años [17 de 20 pacientes]; ii) múltiples cursos de quimioterapia [3 de 20 pacientes]; iii) ambos factores anteriores [6 de 20 pacientes] (9).
Respecto a la eficacia para la movilización y la producción en la aféresis los resultados de este estudio mostraron que (9):
• Dieciséis sobre 20 (83%) pacientes alcanzaron el punto final de la mínima dosis de células de, al menos, 2×10 (6) cel/kg con un solo procedimiento de aféresis.
• Dieciocho de 20 (90%) pacientes lograron este objetivo con 2 sesiones de aféresis.
• Catorce de 20 (70%) alcanzaron el blanco de recolección de células CD34+ de 5×10 (6) células/kg en la primera recolección.
• Solamente 2 (10%) pacientes no alcanzaron el blanco mínimo de 2×106 células CD34+/kg después de 3 días de recolecciones de células madres.
• La mediana del número de células CD34+ circulantes en el día 4 de la administración de G-CSF antes de la inyección de PLX fue 14.4 células/micro litro (rango: 1.12 – 54.17).
• La mediana del nivel de células CD34+ circulantes en el día 5 consecutivo a la primera inyección de PLX fue 42.8 células/ micro litro (rango: 7.18 – 91.0; p menor que 0.001) lo que representa una media de 3 veces de incremento.
• Seis de 20 pacientes recibieron una segunda dosis de PLX sin incremento adicional en el número de células CD34 de sangre periférica.
• La mediana del número de células CD34+ recolectadas en la primera aféresis fue 7.6×10 (6) células/kg (rango: 0.47-20.3) (9).
Respecto a la eficacia relacionada con el trasplante y el injerto se puede mencionar que (9):
• Diecisiete de 20 pacientes experimentaron trasplante autólogo de células madre: 3 pacientes no fueron trasplantados debido a progresión de la enfermedad en uno, otro con 2×10 (6) células CD34+/kg y otro que rechazó el procedimiento.
• En el trasplante autólogo fue infundida una mediana de 5×10 (6) células CD34+/kg (rango: 2.08 – 7.00).
• Los pacientes tuvieron un engraftment de células polimorfonucleares y de plaquetas con una mediana de 12 días (rango: 9 – 18) y de 14 días (rango: 12 – 38), respectivamente.
En relación con la seguridad de PLX en el estudio es importante mencionar que los efectos colaterales relacionados con esta droga fueron leves o moderados y perfectamente manejables (9).
No se observaron eventos adversos serios. Ocho de 20 (40%) pacientes experimentaron eventos adversos después de la administración de PLX (4 eventos gastrointestinales, 2 eventos de fiebre, 2 de cefaleas y 2 eventos de dolor óseo) (9).
Como conclusiones de este estudio clínico se puede mencionar que (9):
• Este estudio indicó que la administración inicial de PLX fue segura y eficiente para la movilización de células madre hematológicas en ancianos y en pacientes con NHL y HL fuertemente pretratados predichos sobre la base de parámetros clínicos de fracasar en la movilización con G-CSF.
• La gran mayoría de los pacientes (18/20) alcanzó la mínima dosis de células CD34+ (2×10 (6) cel/kg), 16 con un solo procedimiento de aféresis.
• Estos hallazgos soportan la correlación entre las características de los pacientes y los factores predictores clínicos para pobre movilización y nivel de pre-recolección de CD34.
• Todos los pacientes presentaron engraftment después de quimioterapia en alta dosis utilizando las células CD34+movilizadas con PLX.
¿Son necesarios los recuentos de CD34+ (9)
• En el estudio del Dr. Nagler desarrollado en Israel en los pacientes con factores clínicos para una pobre movilización la mediana del número de células CD34+ circulantes en el día 4 de la movilización con G-CSF antes de la inyección de PLX fue 14.4 células/l (rango: 1.12 – 54.17).
• Por lo tanto, a una gran parte de los pacientes se debe ofrecer PLX preventivo sobre la base del algoritmo de consenso de EBMT.
• Para los pacientes con características clínicas altamente predictoras de movilización pobre la administración inicial (upfront) de PLX sería más fácil y práctica.
• Todo eso no incrementaría en demasía el número de pacientes tratados con PLX ya que una fracción de esos pacientes presentaría un poco esperado recuento de CD34 relativamente alto después de la administración de G-CSF, lo que conduciría a un ahorro de PLX (9).
Referencias
1. Mohty M, Hübel K, Kröger N, Aljurf M, Apperley J, Basak GW, et al. Autologous haematopoietic stem cell mobilisation in multiple myeloma and lymphoma patients: a position statement from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 2014;49(7):865-72. 2. Gertz MA. Current status of stem cell mobilization Br. J Haematol 2010;150:647-662. 3. Di Persio JF, Uy GL, Yasothan U, Kirkpatrick P. Plerixaflor. Nat Rev 2009;8:105-6. 4. Di Persio JF, Micallef IN, Stiff PJ, Bolwell BJ, Maziarz RT, Jacobsen E, et al. Phase III Prospective Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial of Plerixafor Plus Granulocyte Colony-Stimulating Factor Compared With Placebo Plus Granulocyte Colony-Stimulating Factor for Autologous Stem- Cell Mobilization and Transplantation for Patients With Non-Hodgkin’s Lymphoma J Clin Oncol 2009;27:4767-4773. 5. Di Persio JF, Stadtmauer EA, Nademanee A, Micallef INM, Stiff PJ, Kaufman JL, et al. Plerixafor and G-CSF versus placebo and G-CSF to mobilize hematopoietic stem cells for autologous stem cell transplantation in patients with multiple myeloma. Blood 2009;113:5720-5726. 6. Olivieri A, Marchetti M, Lemolis R, Tarella C, Iacone A, Lanza F, et al.; on behalf of the Italian Group for Stem Cell Transplantation (GITMO). Proposed definition of ‘poor mobilizer’ in lymphoma and multiple myeloma: an analytic hierarchy process by ad hoc working group Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo. Bone Marrow Transplant 2012;47(3):342-351. 7. Russell N, Douglas K, Ho AD, Mohty M, Carlson K, Ossenkoppele GJ, et al. Plerixafor and granulocyte colony-stimulating factor for first-line steadystate autologous peripheral blood stem cell mobilization in lymphoma and multiple myeloma: results of the prospective PREDICT trial. Haematologica 2013;98:172-178. 8. Lemoli RM. New strategies for stem cell mobilization. J Mediterr Hematol Infect Dis 2012;4(1):e2012066. 9. Danylesko I, Sareli R, Varda-Bloom N, Yerushalmi R, Shem-Tov N, Shimoni A, et al. Plerixafor (Mozobil): A stem cell-mobilizing agent for transplantation in lymphoma patients predicted to be poor mobilizers – a pilot study. Acta Haematol 2016;135:29-36.
