En la ciudad de Barcelona, España, se realizó el Congreso Europeo de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ECCMID) donde se discutió los cambios en el paradigma de la vacunación neumocócica.
A pesar de los evidentes avances en términos de diagnóstico y de tratamientos disponibles, la tasa de mortalidad de la ENI en los pacientes adultos no ha variado sustancialmente en los últimos 60 años.
Las principales formas clínicas invasivas adoptadas por la enfermedad neumocócica en el adulto son la bacteriemia y la meningitis, pero el cuadro que se ve en la práctica clínica con mayor frecuencia es la neumonía bacteriémica.
La gran mayoría de las neumonías graves son bacteriémicas. Sin embargo, no es sencillo realizar un diagnóstico correcto, ya que los métodos con mayor sensibilidad, tal como la PCR de los hemocultivos, no siempre están disponibles.
Los factores de riesgo para el desarrollo de ENI son; i) la edad mayor a los 50 años; ii) algunas condiciones médicas subyacentes, tales como la enfermedad cardiovascular o pulmonar crónicas; iii) la diabetes mellitus; iv) el tabaquismo; v) la residencia en comunidades cerradas.
Entre los factores que más influyen sobre la mortalidad de la NAC está la edad. Según los datos de la red CAPNEZ de Alemania —un registro permanente que incluye más de 230 mil pacientes hospitalizados por NAC (1) — la mortalidad debido a NAC alcanza el 4% a los 40 años de edad, llegando a cerca del 10% entre los sujetos de más de 60 años, del 15% entre los de más de 70 años y del 20% entre los de más de 80 años.
La NAC es una de las enfermedades infecciosas con mayor morbimortalidad en todo el mundo. Su incidencia es muy elevada en diferentes países (Finlandia 10.8 casos/1000 adultos por año; Reino Unido 4.1/1000/año; Alemania 3.7-10,1/1000/año) (2), y más aún en los países en desarrollo.
Su incidencia se incrementa a partir de la cuarta década etaria. La mortalidad dependerá del grado de compromiso de cada caso: en los pacientes de manejo ambulatorio alcanza el 1%-2%, asciende al 10%-20% entre los que necesitan hospitalización, y a más del 50% entre los que ingresan en unidades de cuidados críticos (3).
Cabe destacar que la mortalidad asociada al infarto de miocardio se ubica entre el 5% y el 7%(4); mientras que la de la neumonía, en promedio, está cerca del 10%(3).
Según datos de la Organización Mundial de la Salud en los años ’90 era la tercera causa de morbimortalidad, detrás de la enfermedad coronaria y el accidente cerebrovascular. A pesar de los avances en diagnóstico y tratamiento se estima que en 2020 todavía será la cuarta causa de morbimortalidad.
Ante el panorama analizado no parece que sean necesarios mejores test diagnósticos o nuevos antibióticos para lograr disminuir la mortalidad asociada con la neumonía y la enfermedad neumocócica. Posiblemente en el futuro haya nuevas terapias no–antibióticas dirigidas a modular la respuesta inflamatoria. Por lo tanto, el único camino viable, al menos por ahora, es el fortalecimiento de la prevención.
En Sudáfrica en 1911 Wright estudió una vacuna neumocócica usando la célula bacteriana completa, y en 1945 Mac Leod investigó una vacuna polisacárida cuadrivalente. En 1976, en Austria, se iniciaron estudios con vacunas polisacáridas de 6, 12 y 14 serotipos, hasta que en 1983 Merck registró la actual vacuna polisacárida de 23 serotipos, que aún se usa para la inmunización de adultos. En 2000 se licenció la primera vacuna conjugada de 7 serotipos (VNC-7) que fue utilizada con gran suceso en diferentes países en la población pediátrica. Unos años después GlaxoSmithKline registró una vacuna conjugada de 10 serotipos, y Pfizer la de 13 serotipos.
En Inglaterra y Gales la VPS-23 fue introducida en 2003 para la inmunización de las personas mayores de 65 años.
En un estudio conducido por Andrews (5) se observó que en sujetos de 65 a 74 años la incidencia de la ENI causada por los serotipos incluidos en la VPS-23 no se modificó sustancialmente hasta 2006.
Sin embargo, a partir de ese año, cuando fue introducida la vacuna conjugada heptavalente para la población pediátrica, se registró un sustancial descenso en la tasa de incidencia de ENI ocasionada por los serotipos incluidos en esa vacuna.
Paralelamente, se observó un incremento en la tasa de ENI producida por los serotipos no incluidos en la VNC-7, que fue similar al aumento en la tasa de ENI causada por los restantes serotipos de la VPS-23.
Globalmente, la VPS-23 fue efectiva en el 24% (IC 95% 10-36) en dicho grupo etario, y en el 92% de los pacientes inmuno suprimidos, pero su eficacia fue limitada más allá de los 5 años post-vacunación.
La eficacia de la VPS-23 para la prevención de la neumonía aún no ha podido ser claramente demostrada, incluso en los subgrupos para los cuales está indicada. En un metaanálisis conducido por Huss (6) se evaluaron 22 trabajos con 101.507 pacientes. Se concluyó en que, globalmente, la VPS-23 fue eficaz en el 36% (RR 0.64, IC 95% 0.43-0.96) para prevenir la neumonía neumocócica presunta y en el 27% (RR 0.73, IC 95% 0.56-0.94) para evitar la neumonía por cualquier causa. Sin embargo, hubo gran heterogeneidad entre los diferentes trabajos incluidos.
La vacuna no demostró ser eficaz para prevenir la mortalidad (RR 0.97, IC 95% 0.87-1.09). Cuando sólo se consideraron los estudios de buena calidad desde el punto de vista metodológico (aleatorizados, a doble–ciego), la vacuna no pudo demostrar eficacia significativa.
El uso de las vacunas en sujetos adultos con alto riesgo de infección neumocócica es un verdadero desafío.
En un estudio realizado en Uganda se evaluó la VPS- 23(7) en comparación contra placebo en una cohorte de pacientes adultos HIV positivos.
Después de un año y medio de seguimiento la VPS-23 no mostró eficacia para la protección de ENI por ninguno de los 23 serotipos incluidos en la misma. Tampoco mostró eficacia para evitar neumonía por cualquier causa en la población estudiada.
Posteriormente, un estudio conducido en Malawi por el mismo grupo (8) evaluó la eficacia de la VNC-7, en comparación contra placebo, para la prevención de la neumonía neumocócica en individuos adultos infectados por HIV.
Se trató de un estudio a doble-ciego, aleatorizado, que se desarrolló entre 2003 y 2007. Se incluyeron 248 pacientes adultos en cada grupo, y los resultados mostraron que la VNC-7 fue eficaz en el 74% (IC 95% 30-90) para evitar la neumonía causada por los serotipos incluidos en la misma, y mostró una tendencia (que no alcanzó valores estadísticamente significativos) hacia evitar la neumonía por cualquier causa, con una eficacia del 25% (IC 95% -19-53).
En conclusión, en adultos infectados por HIV, incluso en los severamente inmunocomprometidos, puede haber una respuesta clínicamente relevante a las vacunas neumocócicas conjugadas.
Por lo general, las vacunas conjugadas han demostrado su gran eficacia para reducir la portación de diferentes patógenos, tal como: i) Haemophilus influenzae tipo b [97% de disminución en enfermedad invasiva en niños menor que 5 años en el Reino Unido]; ii) meningococo C [más del 90% de disminución en todas las edades vacunadas]; iii) y S. pneumoniae [100% de declinación en ENI por los serotipos vacunales en niños menor que 5 años].
Las principales razones de esto deben buscarse en el hecho de que las vacunas conjugadas inducen la interacción células B/células T, lo cual resulta en la producción de células de memoria, con la consiguiente posibilidad de obtener una respuesta inmune del tipo booster. Por otra parte, las vacunas conjugadas han demostrado poder para reducir la portación nasofaríngea de los mencionados patógenos —y de ese modo limitar la transmisión— ejerciendo efectos de inmunidad de rebaño. Las vacunas neumocócicas conjugadas son altamente eficaces para la prevención de enfermedad invasiva, otitis media aguda y neumonía en niños.
El programa desarrollado para demostrar su eficacia en adultos es muy amplio e incluye una evaluación de la respuesta inmune funcional ante la inmunización con VNC- 13, en comparación con la vacuna polisacárida (VPS-23), en personas mayores de 50 años de edad —tanto naïve como en los previamente vacunados— con el objeto de demostrar, no sólo la no–inferioridad sino también la superioridad. El programa también intenta analizar: i) la eficacia de la administración secuencial de VNC-13 y VPS-23; ii) la compatibilidad de la VNC-13 con la vacuna de influenza; iii) el perfil de seguridad global de la VNC-13 en esta población.
En un estudio se evaluó la inmunogenicidad y la seguridad de la administración secuencial de VNC-13 y VPS-23 en pacientes adultos mayor que 70 años que ya habían recibido una dosis previa de VPS-23(9).
Se observó que los títulos de anticuerpos opsonofagocíticos eran muy superiores en los esquemas que contenían VNC-13, no sólo después de la primera dosis sino también tras la dosis de refuerzo un año después.
Las vacunas polisacárida y conjugada difieren en sus efectos sobre las células B antígeno-específicas en adultos de 50-70 años de edad.
En un estudio publicado por Clutterbuck se observó que mientras la VPS-23 indujo una reducción en la frecuencia de células B de memoria la VNC-7 generó un efecto inverso, con un significativo incremento de las células B específicas contra los serotipos incluidos en la misma (10).
A raíz de todos estos datos la agencia reguladora europea (EMEA) aprobó el uso de la VNC-13 para ser administrada a sujetos mayores de 50 años en julio de 2011, a niños y adolescentes de 6 a 17 años en diciembre de 2012 y para adultos de 18 a 49 años en julio de 2013.
Desde el punto de vista de la seguridad en sujetos adultos la VNC-13 ha demostrado un aceptable perfil de reactigenicidad comparable con la VPS-23.
Cuando se administró concomitantemente con la vacuna anti influenza trivalente la VNC-13 mostró aceptables perfiles de seguridad y reactogenicidad.
No se observó un aumento de la reactogenicidad local o sistémica cuando la VNC-13 fue administrada después de la vacunación con VPS-23 o VNC-13.
El verdadero rol de la VNC-13 en la prevención de NAC en adultos ha sido evaluado en el estudio CAPITA recientemente finalizado: un ensayo de fase III, aleatorizado, controlado contra placebo.
Este estudio investigó la eficacia de la vacuna conjugada de 13 serotipos en la prevención de NAC y ENI ocasionada por serotipos incluidos en la vacuna en pacientes adultos mayores de 65 años de edad.
El estudio comparo la VNC-13 contra placebo debido a que en Holanda, país donde se llevó a cabo, no está aprobado el uso de la VPS-23; por el cual, ninguno de los sujetos enrolados había recibido previamente una vacuna antineumococica.
Estaba prevista la inclusión de aproximadamente 85 mil sujetos, los cuales fueron aleto rizados para recibir la vacuna o placebo.
El objetivo primario fue la evaluación de la eficacia de la vacuna en la prevención del primer episodio de NAC ocasionada por los serotipos incluidos en la vacuna, y los objetivos secundarios incluyeron la evaluación de la eficacia en evitar neumonía bacteriémica, neumonía no-invasiva y ENI. Por asuntos reguladores todavía no se pueden presentar los resultados finales.
En conclusión, la VNC-7 y la VNC-13 en niños han demostrado sustancial impacto sobre la enfermedad neumocócica causada por los serotipos incluidas en las mismas.
La inmunogenicidad y la seguridad de la VNC-13 han sido demostradas en niños y adultos mayores de 18 años y en individuos mayores. La vacunación de adultos con la VNC-13 puede proveer protección contra los serotipos vacunales y, potencialmente, reducir la persistente carga de la enfermedad neumocócica.
Referencias
1 Ewig S; Birkner N; Strauss R; Schaefer E; Pauletzki J; Bischoff H, et al. New perspectives on community-acquired pneumonia in 388 406 patients. Results from a nationwide mandatory performance measurement programme in healthcare quality. Thorax 2009 Dec;64(12):1062-9.
2 Welte T; Köhnlein T. Global and local epidemiology of community-acquired pneumonia: the experience of the CAPNETZ Network. Semin Respir Crit Care Med 2009 Apr;30(2):127-35.
3 Welte T; Torres A; Nathwani D. Clinical and economic burden of community-acquired pneumonia among adults in Europe. Thorax 2012 Jan;67(1):71-9.
4 Yeh RW; Sidney S; Chandra M; Sorel M; Selby JV; Go AS. Population trends in the incidence and outcomes of acute myocardial infarction. N Engl J Med 2010 Jun 10;362(23):2155-65.
5 Andrews NJ; Waight PA; George RC; Slack MP; Miller E. Impact and effectiveness of 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine against invasive pneumococcal disease in the elderly in England and Wales. Vaccine 2012 Nov 6; 30(48):6802-8.
6 Huss A; Scott P; Stuck AE; Trotter C; Egger M. Efficacy of pneumococcal vaccination in adults: a meta-analysis. CMAJ 2009 Jan 6; 180(1):48-58.
7 French N; Nakiyingi J; Carpenter LM; Lugada E; Watera C; Moi K, et al. 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in HIV-1-infected Ugandan adults: double-blind, randomised and placebo controlled trial. Lancet 2000 Jun 17; 355(9221):2106-11.
8 French N; Gordon SB; Mwalukomo T; White SA; Mwafulirwa G; Longwe H, et al. A trial of a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine in HIV-infected adults. N Engl J Med 2010 Mar 4;362(9):812-22.
9 Jackson LA; Gurtman A; Rice K; Pauksens K; Greenberg RN; Jones TR, et al. Immunogenicity and safety of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in adults 70 years of age and older previously vaccinated with 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine. Vaccine 2013 Aug 2;31(35):3585-93.
10 Clutterbuck EA; Lazarus R; Yu LM; Bowman J; Bateman EA; Diggle L, et al. Pneumococcal conjugate and plain polysaccharide vaccines have divergent effects on antigen-specific B cells. J Infect Dis 2012 May 1; 205(9):1408-16.
