CONGRESO ECCMID – EL PAPEL DEL MANEJO ANTIMICROBIANO Y ESTRATEGIAS PARA UNA TERAPIA APROPIADA
En el Congreso Europeo de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ECCMID) y organizado por la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ESCMID), realizado en la ciudad de Barcelona, España, se desarrrolló la ponencia: Antimicrobianos en la era de la múltirresistencia.
A continuación se analizarán una serie de datos publicados recientemente, que probablemente darán forma a la manera de pensar respecto a las estrategias específicas a implementar en los hospitales.
En septiembre de 2013, el CDC de Atlanta publicó un reporte en el que se indican los microorganismos patógenos clasificados según el nivel de amenaza que representan. Dentro del nivel de amenaza urgente, Clostridium difficile y las enterobacterias resistentes a carbapenems (CRE) representan un problema a nivel hospitalario. Dentro del nivel de amenaza grave, se incluyeron una serie de patógenos resistentes: Acinetobacter multirresistente, Campilobacter resistente, Candida resistente a fluconazol, enterobacterias productoras de BLEE, Enterococcus resistente a vancomicina, Pseudomonas aeruginosa multirresistente, Salmonella no tifoidea resistente, S. typhi resistente, Shigella resistente, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Streptococcus pneumoniae resistente y Mycobacterium tuberculosis resistente (1).
Como ya se indicó en la ponencia del Dr. Cantón, la OMS publicó recientemente un informe de vigilancia sobre la resistencia antimicrobiana, destacando la importancia de Escherichia coli resistente a las cefalosporinas de 3er generación y a las fluoroquinolonas, y de Klebsiella pneumoniae resistente a las cefalosporinas de 3er generación y a los carbapenems (2).
A principios del año 2013, Bartlett y cols. propusieron una serie de intervenciones a realizar con el fin de preservar los beneficios de los antibióticos. Destaca en particular una de ellas, referida a la promoción del manejo correcto del uso de los antibióticos (3).
Hace pocos meses, la Comisión del Lancet sobre Enfermedades Infecciosas publicó el planteamiento de una serie de soluciones globales para hacer frente a la resistencia antimicrobiana, considerándolas como acciones que deben realizarse urgentemente (4).
Al comparar entre sí ambos documentos publicados, se observa que comparten cuatro importantes áreas sobre las cuales se debe actuar para poder influenciar sobre las estrategias a tomar (3,4):
• Creación de base de datos
• Restricción del uso de antibióticos en la agricultura
• Implementación de métodos rápidos para el diagnóstico, haciendo hincapié en aquéllos basados en la biología molecular
• Colaboración entre la empresa pública y la privada para el desarrollo de nuevos antibióticos
A continuación se mostrará de forma breve, cómo el uso de los antibióticos en la población impacta sobre la resistencia en la comunidad.
Hace aproximadamente unos 50 años, se pensaba que las únicas circunstancias en las cuales había que preocuparse por la resistencia antimicrobiana involucraban pacientes hospitalizados o aquéllos en los que se administraban antibióticos. Hoy día se sabe que es posible adquirir un microorganismo resistente sin haber estado sometido a ninguno de los riesgos clásicos para ello.
Una gran cantidad de reportes actualmente publicados, enfocan su atención sobre la importancia de utilizar métodos rápidos de diagnóstico. Por ejemplo, en las infecciones causadas por S. aureus es importante diferenciar las cepas sensibles a meticilina de las resistentes a meticilina, pues la mortalidad de los pacientes con este tipo de infecciones disminuye considerablemente si se administra la terapia adecuada. La única forma de conseguir una rápida diferenciación entre las cepas, es mediante un diagnóstico rápido que emplee pruebas de genética y epidemiología molecular.
La mayoría de las iniciativas globales actuales sobre el manejo de los antibióticos, establecen que en primer lugar hay que plantear si realmente es necesario su uso. En caso afirmativo, entonces hay que definir el espectro que éste debe tener.
Un concepto interesante en la resistencia a los antibióticos tiene que ver con la presión selectiva que éstos ejercen sobre los microorganismos. En este sentido, un importante estudio fue el que se llevó a cabo por Ruppé y cols., en el cual se evaluó la adquisición de enterobacterias productoras de carbamapenasa (EPC) después de haber realizado un viaje internacional. Para ello observaron que de 57 viajeros que visitaron India, tres regresaron a Francia siendo portadores intestinales de EPC, no habiendo ninguno tenido contacto con ningún centro sanitario durante su estancia en India (5).
Los autores de este trabajo y con el fin de explicar este fenómeno, postularon la existencia de una predisposición a la endemicidad de EPC en algunos países en donde las condiciones de higiene son subóptimas y el uso de antibióticos no está controlado (5).
Precisamente este estudio justifica las razones por las cuales es necesario establecer estrategias en el manejo del uso de los antibióticos, ya que refleja un concepto fundamental que plantea que la colonización por parte del microorganismo es necesaria como evento previo para que se desarrolle la enfermedad.
A finales del siglo pasado se publicó un estudio en el cual se analizaron los posibles factores que influyen sobre el desarrollo de la resistencia bacteriana. Se propuso que principalmente intervienen dos variables: la presión selectiva del antibiótico y el control inadecuado de la infección (6).
En relación a la presión selectiva del antibiótico, ésta puede analizarse desde 3 diferentes categorías:
• Minimizando el uso innecesario de antibióticos de amplio espectro
• Previniendo la compra de antibióticos de libre venta
• Regulando la producción y el uso de antibióticos genéricos
Existen diversos estudios que evalúan estos aspectos mencionados. Por ejemplo, Paramythiotou y cols. llevaron a cabo un estudio en 2613 pacientes admitidos en tres diferentes unidades de cuidado intensivo y encontraron que el principal factor de riesgo para desarrollar resistencia en P. aeruginosa era haber recibido antibióticos activos frente a esta bacteria (7).
Hace diez años Paterson y cols. definieron los “daños colaterales” de los antibióticos, como las consecuencias no anticipadas que pueden ocurrir debido a su uso (8). Más recientemente, Goldstein y cols. definieron los “beneficios colaterales” como las ventajas que pueden obtenerse con el uso de los antibióticos más allá de la eliminación antimicrobiana (9).
En el año 2012, se publicó la declaración de Chennai con la finalidad de trazar un plan para hacer frente a la resistencia antimicrobiana en India. En ella se menciona la existencia de una serie de antibióticos para los cuales no es necesaria una prescripción médica (como, por ejemplo, ampicilina, amoxicilina, eritromicina y clindamicina); mientras que por otro lado, se establece que para todos los antibióticos inyectables y para algunos antibióticos de amplio espectro, debe exigirse prescripción médica (10).
Otro tema a abordar es el relacionado con las estrategias a implementarse para conseguir un adecuado control de la infección, que desde luego deberán tomar en cuenta una serie de intervenciones epidemiológicas globales.
En el año 2007, cuando se publicaron las primeras guías de la IDSA/SHEA para el desarrollo de un programa institucional que mejorase el manejo antimicrobiano, se recomendó que los laboratorios de microbiología clínica debían contar con la infraestructura necesaria para realizar pruebas de epidemiología molecular que permitieran diferenciar genéticamente los microorganismos causantes de los brotes (A-III) (11).
La aplicación de este concepto ha sido de gran importancia para microorganismos como C. difficile, catalogado dentro del nivel de amenaza urgente. En la literatura es posible encontrar estudios que han permitido identificar los antibióticos de alto riesgo para este patógeno: cefalosporinas de segunda y tercera generación, flouroquinolonas y clindamicina (1,12). Ello ha hecho posible que ciertos programas de manejo del uso de antibióticos, restrinjan el uso de este tipo de fármacos de elevado riesgo en algunas instituciones sanitarias.
Aún así, la FDA reportó que en un total de 700 hospitales en los EE.UU., el 52% de las infecciones por C. difficile se presentaba en el área de urgencias o durante los tres primeros días posteriores a la admisión en el centro hospitalario; de éstas, sólo el 20% correspondía a infecciones en personas que habían sido previamente admitidas en el hospital (13). Situaciones como ésta representan una excelente oportunidad para aplicar la estrategia de diagnóstico temprano.
Tal y como se indicó inicialmente, las CRE también representan una amenaza urgente a nivel hospitalario. Existen múltiples fármacos que representan un riesgo elevado en la selección de microorganismos productores de carbapenemasa: carbapenem, cefalosporinas, inhibidores de la Beta-lactamasa y fluoroquinolonas. Los datos sugieren que las variables más importantes que contribuyen a crear este entorno, son la intensidad y la duración de la terapia antimicrobiana (14,15).
Existen una serie de variables que influyen sobre las estrategias de control de la infección en los programas de manejo del uso adecuado de los antibióticos (16):
• Contribuyentes de un control insuficiente de la infección en hospitales ubicados en países de bajo y mediano ingreso económico: superpoblación, insuficiencia de equipos y personal entrenado
• Relacionados con ciertos aspectos de control insuficiente de la infección: aumento exponencial de los costes de tratamiento y de las tasas de morbi y mortalidad.
El Dr. Karam considera que las áreas óptimas para aplicar las estrategias globales son:
• Estratificación del riesgo
• Terapia combinada
• Uso de la dosis óptima
El riesgo puede ser estratificado en base a las características del paciente (demográficas, contacto previo con el sistema sanitario, uso previo de antibióticos), a los factores de riesgo de infección con una bacteria en particular y a la gravedad de la enfermedad.
En relación a la terapia combinada, recientemente se publicó un comentario editorial sobre la prevención de infecciones por CRE en pacientes receptores de trasplantes y en pacientes con leucemia, en el que además de sugerir un manejo agresivo que incluya, por ejemplo, la vigilancia y descolonización tanto en el receptor como en el donante del órgano, se recomienda considerar la terapia combinada. Reconocen que la mejor combinación terapéutica hasta ahora reportada es la de polimixina + carbapenem o de carbapenem dual (18).
Por último, un asunto importante y que durante mucho tiempo ha causado preocupación, tiene que ver con la dosis de administración del fármaco, por el potencial que tienen de causar efectos adversos tóxicos en el paciente. Se recomienda, en la medida de lo posible, administrar siempre la menor cantidad del fármaco con el que se pueda tratar la enfermedad, evitando causar daño renal. Sin embargo, por lo general se ha observado que los mejores resultados se obtienen en pacientes a los que se les ha administrado las dosis más altas del fármaco. Es por ello que surge el planteamiento de si las dosis elevadas podrían tener un papel importante en el tratamiento (19).
El estudio DALI (Defining Antibiotic Levels in Intensive Care Patients) fue un estudio prospectivo, multinacional, farmacocinético y de prevalencia puntual incluyendo ocho antibióticos Beta-lactámicos. Se trataron 248 pacientes con enfermedad infecciosa grave; el 16% de ellos no alcanzó la concentración óptima del antibiótico y tuvieron un 32% menos de probabilidad de conseguir un resultado positivo (p es igual 0,009). Con estos resultados se planteó la necesidad de implementar un tratamiento con dosis personalizadas de antibiótico con el fin de mejorar los resultados en los pacientes con enfermedad grave (20).
Los datos presentados hasta el momento llevan a plantearse la evaluación del papel de los fármacos genéricos. Por muchos años estos fármacos resultaban atractivos debido a su menor coste. Sin embargo, los principales inconvenientes que surgen con ellos tienen que ver con la biodisponibilidad desconocida y los niveles sub-inhibitorios que registran (21).
Para concluir, los mensajes más importantes que el Dr. Karam resaltó en su ponencia son:
• Importantes contribuyentes de la presión selectiva de los antibióticos son:
– La adquisición de antibióticos de libre venta
– La biodisponibilidad desconocida de las formulaciones genéricas
• Algunos aspectos importantes del control inadecuado de las infecciones en ciertas regiones del mundo son:
– Confinamiento en hospitales
– Higiene inadecuada en la comunidad
• La colonización de personas saludables por bacterias resistentes
es un fenómeno que puede ocurrir durante viajes internacionales
REFERENCIAS
1.http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf.
2. Antimicrobial Resistance. Global Report on Surveillance 2014. http://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en/.
3. Bartlett JG, Gilbert DN, Spellberg B. Seven ways to preserve the miracle of antibiotics. Clin Infect Dis. 2013 May;56(10):1445-50.
4. Laxminarayan R, Duse A, Wattal C, Zaidi AK, Wertheim HF, Sumpradit N, et al. Antibiotic resistance-the need for global solutions. Lancet Infect Dis. 2013 Dec;13(12):1057- 98.
5. Ruppé E, Armand-Lefèvre L, Estellat C, El-Mniai A, Boussadia Y, Consigny PH, et al. Acquisition of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae by healthy travellers to India, France, February 2012 to March 2013. Euro Surveill. 2014 Apr 10;19(14). pii: 20768.
6. Ahmad M, Urban C, Mariano N, Bradford PA, Calcagni E, Projan SJ, et al. Clinical characteristics and molecular epidemiology associated with imipenem-resistant Klebsiella pneumoniae. Clin Infect Dis. 1999 Aug;29(2):352-5.
7. Paramythiotou E, Lucet JC, Timsit JF, Vanjak D, Paugam-Burtz C, Trouillet JL, et al. Acquisition of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in patients in intensive care units: role of antibiotics with antipseudomonal activity. Clin Infect Dis. 2004 Mar 1;38(5):670-7.
8. Paterson DL. “Collateral damage” from cephalosporin or quinolone antibiotic therapy. Clin Infect Dis. 2004 May 15;38 Suppl 4:S341-5.
9. Goldstein EJ. Beyond the target pathogen: ecological effects of the hospital formulary. Curr Opin Infect Dis. 2011 Feb;24 Suppl 1:S21-31.
10. Ghafur A, Mathai D, Muruganathan A, Jayalal JA, Kant R, Chaudhary D, et al. The Chennai Declaration: a roadmap to tackle the challenge of antimicrobial resistance. Indian J Cancer. 2013 Jan-Mar;50(1):71-3.
11. Dellit TH, Owens RC, McGowan JE Jr, Gerding DN, Weinstein RA, Burke JP, et al. Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America guidelines for developing an institutional program to enhance antimicrobial stewardship. Clin Infect Dis. 2007 Jan 15;44(2):159-77.
12. Cohen SH, Gerding DN, Johnson S, Kelly CP, Loo VG, McDonald LC, et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol. 2010 May;31(5):431-55.
13. News. Clin Infect Dis 2012:54(1 June):i
14. Patel N, Harrington S, Dihmess A, Woo B, Masoud R, Martis P, et al. Clinical epidemiology of carbapenemintermediate or -resistant Enterobacteriaceae. J Antimicrob Chemother. 2011 Jul;66(7):1600-8.
15. Kritsotakis EI, Tsioutis C, Roumbelaki M, Christidou A, Gikas A. Antibiotic use and the risk of carbapenem-resistant extended-spectrum-{beta}-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae infection in hospitalized patients: results of a double case-control study. J Antimicrob Chemother. 2011 Jun;66(6):1383- 91.
16. Laxminarayan R, Duse A, Wattal C, Zaidi AK, Wertheim HF, Sumpradit N, et al. Antibiotic resistance-the need for global solutions. Lancet Infect Dis. 2013 Dec;13(12):1057-98.
17. Carmeli Y. Predictive factors for multidrug-resistant organisms. In: Role of Ertapenem in the Era of Antimicrobial Resistance [newsletter]. Disponible en: www.invanz.co.il/secure/downloads/IVZ_Carmeli_NL_2006_W-226364- NL.pdf.
18. Johnson K, Boucher HW. Editorial commentary: imminent challenges: carbapenem-resistant enterobacteriaceae in transplant recipients and patients with hematologic malignancy. Clin Infect Dis. 2014 May;58(9):1284-6.
19. Vicari G, Bauer SR, Neuner EA, Lam SW. Association between colistin dose and microbiologic outcomes in patients with multidrug-resistant gram-negative bacteremia. Clin Infect Dis. 2013 Feb;56(3):398-404.
20. Roberts JA, Paul SK, Akova M, Bassetti M, De Waele JJ, Dimopoulos G, et al. DALI: defining antibiotic levels in intensive care unit patients: are current Beta-lactam antibiotic doses sufficient for critically ill patients? Clin Infect Dis. 2014 Apr;58(8):1072-83.
21. WHO Drug Information Vol. 27, No. 1, 2013.
