CONGRESO ECCMID – MANEJO DE LA CANDIDIASIS INVASIVA EN PACIENTES NO NEUTROPÉNICOS INGRESADOS EN LA UNIDAD DE CUIDADOS INTENSIVOS (UCI)
En el 24º Congreso Europeo de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas, organizado por la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas, realizado en la ciudad de Barcelona, España, el año 2014, se expusieron, entre otras importantes materias, idealismo y realismo en la gestión de la candidiasis invasiva.
En la siguiente presentación se intentará responder a tres preguntas: ¿Por qué? La candidiasis invasiva es una infección severa que se suele tratar de forma tardía, por lo que es de carácter urgente y necesario tratar de forma precoz los episodios probados. ¿Pero, cuándo es el momento apropiado?
Actualmente, la mayor parte de pacientes están siendo tratados de forma muy temprana debido a la dificultad de diagnóstico. Además, los índices y puntuaciones de colonización están asociados con sobre-tratamientos, cuyo efecto puede ser francamente dañino. Pero, ¿cuándo es el momento óptimo para terminar?. En el caso de haberse iniciado el tratamiento, es importante saber en qué momento hay que ir disminuyendo la dosis. Por otra parte, no está probado todavía la efectividad del tratamiento en pacientes colonizados con septicemia y con factores de riesgo.
La candidemia en Europa en pacientes ingresados en UCI está representada principalmente por Candida albicans (1, 2,3) (50 %) seguida de Candida parapsilosis (en el sur de Europa) o glabrata (en el Norte) (4, 5,6).
La candidiasis probada se determina mediante punción directa en un punto estéril o por histología; sin embrago, el drenaje, lavado bronco alveolar, catéter, orina o colonización múltiple no deberían considerarse pruebas de IFI en pacientes inmuno- competentes. En caso de candidiasis probada (candidemia), se debe dar tratamiento inmediatamente.
Las palabras clave para el tratamiento curativo de candidiasis probada son: tratamiento temprano, extracción de catéter, ecocardiografía transesofágica y transtorácica, fundoscopia y el perfil PK/PD.
Uno de los factores más importantes en el éxito del tratamiento es el tiempo. Por ejemplo, en un estudio se observó que el pronóstico disminuía de forma significativa cuando la terapia se demoraba más de 72 h tanto en los episodios tratados de forma inapropiada, es decir que no recibieron tratamiento o bien la dosis fue inadecuada, como en los tratados de forma apropiada (7).
En cuanto a tiempo, en las septicemias, la candidemia suele tratarse más tarde que la bacteremia (8).
Además del momento de inicio del tratamiento, el uso de equinocandinas y la eliminación del catéter venoso central son otros dos factores que influyen positivamente en la estrategia de tratamiento mejorando el éxito clínico y la supervivencia de los pacientes (9).
En un estudio recientemente publicado se ha visto que el efecto sinérgico del tratamiento adecuado y del control del foco es determinante para la supervivencia de los pacientes con shock séptico asociado a candidemia (10)
Las guías de manejo de la ESCMID del 2012 indican los diferentes tratamientos anti fúngicos con diferentes grados de recomendación para tratar la infección de Candida en pacientes no neutropénicos, una vez obtenido el cultivo positivo de levaduras (30).
El tratamiento con mayor grado de recomendación es el uso de equinocandinas (grado A1) por su actividad fungicida, seguridad, poca interacción con otros fármacos, baja resistencia, por su actividad en los biofilms así como por su superioridad frente a fluconazol en un ensayo clínico randomizado.
En la práctica clínica se ha visto que las candidiasis invasivas son poco frecuentes, mientras que los anti fúngicos son de uso frecuente. En el estudio EPIC II, solamente el 17% de los pacientes de UCI presentaban infección fúngica (11); en otro estudio, de los más de 5000 pacientes procedentes de más de 100 UCIs, solamente 271 presentaban candidiasis invasiva (12).
En relación a las pruebas de diagnóstico, muchas de ellas son poco precisas; por ejemplo, los cultivos de sangre pueden dar falsos negativos o el crecimiento puede ser tardío. Los biomarcadores como el manano, anti- manano, Beta – D-glucano, y la reacción en cadena de la polimerasa se están utilizando cada vez más para el diagnóstico más temprano aunque su utilidad clínica aún no ha sido establecida (13).
Existen varios factores que determinan la prescripción de antifúngicos, entre los cuales caben destacar los factores de riesgo (supresión del sistema inmune, cirugía, antibióticos, hemodiálisis, esteroides, tiempo en el hospital), y la historia fúngica (colonización, biomarcadores, candidemia y candidiasis invasiva), sepsis y fallo orgánico.
Actualmente se utilizan varios modelos de riesgo predictivo de candidiasis invasiva en pacientes críticos como son el índice de colonización, Candida Score, o modelos descritos por Ostrosky, Shorr, Du-pont y Michalopoulos (14-15).
En relación al Candida Score (CS), en un estudio de validación (29) se observó que el grupo de pacientes colonizados que no habían recibido tratamiento antifúngico y que presentaban un CS menor que 3, presentaban una tasa de Candidemia invasiva menor que 5%. Por lo tanto, la candidiasis invasiva es altamente improbable en pacientes no neutropénicos con CS menor que 3.
En relación al tratamiento de pacientes de UCI colonizados, no hay estudios clínicos randomizados y a pesar de que el tratamiento reduce la infección (16, 17), no tiene ningún impacto sobre la mortalidad (16, 18). Por otra parte, se cuestiona su uso por el impacto sobre las infecciones fúngicas (18).
En un estudio con adultos gravemente enfermos con factores de riesgo de candidiasis invasiva se observó que el fluconazol no mejoró ninguno de los signos en comparación al placebo (19).
En las peritonitis, Candida es un factor de riesgo de mortalidad. Concretamente, en relación a la importancia clínica de los cultivos de Candidas a partir de muestras de líquido peritoneal, parece que el aislamiento de las especies de Candida es un factor de riesgo independiente de la mortalidad en la peritonitis nosocomial, pero no en la peritonitis adquirida (20).
La candidemia se adquiere de forma más tardía en los pacientes ingresados en UCI, y está asociada a una elevada mortalidad (61,8%) (21). Por lo que cabe plantearse la pregunta de si el tratamiento precoz podría salvar vidas. Sin embargo, no hay que olvidar que la colonización es un simple reflejo del estado moribundo del paciente debido a la inmunosupresión que padece producto del fallo multiorgánico. Por eso, las recomendaciones de terapia en pacientes de UCI con B-D glucanos positivos son cualquier antifúngico (grado de recomendación C II) con el propósito de frenar la candidemia / candidiasis invasiva.
En la misma línea, también cabría preguntarse si vale realmente la pena tratar a pacientes con septicemia, colonización y fallo multiorgánico. Para responder a esta pregunta, hay un estudio clínico actualmente en curso que ayudará a determinar el manejo de pacientes no inmunocomprometidos con colonización fúngica, fallo multisistémico y sepsis de origen desconocido (22).
Independientemente de esto, hay que tener en cuenta que el sobre tratamiento puede tener un efecto perjudicial ya que la exposición previa a equinocandinas y fluconazol puede afectar la concentración mínima inhibitoria (MICs) en los aislamientos de candidemias a los azoles y equinocandinas (23, 24).
Se ha visto también que la exposición previa a antifúngicos en las UCIs tiene un impacto inmediato en las MICs de especies colonizadoras (25). Además, la discontinuación del tratamiento con fluconazol disminuye la candidemia no albicans pero no tiene efecto en las tasas de candidemia albicans (26).
Por lo tanto, los antifúngicos deben administrarse de forma adecuada, habiendo realizado previamente todas las pruebas de diagnóstico antes del inicio de la terapia. Además, para la administración de antifúngicos, se deben tener en cuenta las mismas reglas que los antibióticos, es decir que hay que ponderar la eficacia, precaución con la fármaco dinámica en UCIs, seguridad para cada paciente en particular y el coste no solamente para el sistema de salud sino para el propio ecosistema fúngico.
En relación al momento adecuado para el de-escalonamiento del tratamiento, hay controversia. En los ensayos clínicos suele hacerse el día 10. A nivel empírico, debería reconsiderarse el tratamiento a los 5 días. Lo que sí está claro es que se deben concentrar todos los esfuerzos en el diagnóstico diferencial.
Para concluir se destacan las ideas más importantes:
• Se debe mejorar el uso de antifúngicos
• El tratamiento es, sin duda, efectivo si se administra a tiempo siendo las equinocandinas la primera opción a elegir.
• Los pacientes de UCI tienen muchos factores de riesgo para candidiasis
• La candidemia es relativamente poco frecuente, difícil de diagnosticar a pesar de que debe tratarse a tiempo.
• La decisión terapéutica en ausencia de candidiasis probada (según factores de riesgo, sospecha clínica, colonización…) debe considerarse sopesando la eficacia, toxicidad y los costes asociados. • Los tratamientos antifúngicos pueden tener un impacto en la resistencia y en los ecosistemas fúngicos por lo que deben administrarse de forma apropiada.
Referencias
1. Horasan ES, Ersöz G, Göksu M, Otag F, Kurt AO, Karaçorlu S, et al; Increase in Candida parapsilosis fungemia in critical care units: a 6-years study. Mycopathologia. 2010 Oct; 170(4):263-8.
2. Pemán J, Cantón E, Quindós G, Eraso E, Alcoba J, Guinea J, et al; Epidemiology, species distribution and in vitro antifungal susceptibility of fungaemia in a Spanish multicentre prospective survey. J Antimicrob Chemother. 2012 May; 67(5):1181-7.
3. Montagna MT, Lovero G, Borghi E, Amato G, Andreoni S, Campion L, et al; Candidemia in intensive care unit: a nationwide prospective observational survey (GISIA-3 study) and review of the European literature from 2000 through 2013. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014 Mar; 18(5):661-74.
4. Cohen Y, Karoubi P, Adrie C, Gauzit R, Marsepoil T, Zarka D, et al; Early prediction of Candida glabrata fungemia in nonneutropenic critically ill patients. Crit Care Med. 2010 Mar; 38(3):826-30.
5. Arendrup MC, Dzajic E, Jensen RH, Johansen HK, Kjaeldgaard P, Knudsen JD, et al; Epidemiological changes with potential implication for antifungal prescription recommendations for fungaemia: data from a nationwide fungaemia surveillance programme. Clin Microbiol Infect. 2013 Aug; 19(8):E343-53.
6. Lagrou K, Verhaegen J, Peetermans WE, De Rijdt T, Maertens J, Van Wijngaerden E. Fungemia at a tertiary care hospital: incidence, therapy, and distribution and antifungal susceptibility of causative species. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2007 Aug; 26(8):541-7.
7. Grim SA, Berger K, Teng C, Gupta S, LaydenJE, Janda WM, et al; Timing of susceptibility- based antifungal drug administration in patients with Candida bloodstream infection: correlation with outcomes. J Antimicrob Chemother. 2012 Mar; 67(3):707-14.
8. Tabah A, Koulenti D, Laupland K, Misset B, Valles J, Bruzzi de Carvalho F, et al; Characteristics and determinants of outcome of hospital-acquired bloodstream infections in intensive care units: the EUROBACT International Cohort Study. Intensive Care Med. 2012 Dec; 38(12):1930-45.
9. Andes DR, Safdar N, Baddley JW, Playford G, Reboli AC, Rex JH, et al; Impact of treatment strategy on outcomes in patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: a patient-level quantitative review of randomized trials. Clin Infect Dis. 2012 Apr; 54(8):1110-22.
10. Bassetti M, Righi E, Ansaldi F, Merelli M, Cecilia T, De Pascale G, et al; A multicenter study of septic shock due to candidemia: outcomes and predictors of mortality. Intensive Care Med. 2014 Jun; 40(6):839-45.
11. Vincent JL, Rello J, Marshall J, Silva E, Anzueto A, Martin CD, et al; International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA. 2009 Dec 2; 302 (21):2323-9.
12. Leroy O, Gangneux JP, Montravers P, Mira JP, Gouin F, Sollet JP, et al; Epidemiology, management, and risk factors for death of invasive Candida infections in critical care: a multicenter, prospective, observational study in France (2005-2006). Crit Care Med. 2009 May; 37(5):1612-8.
13. León C, Ostrosky-Zeichner L, Schuster M. What’s new in the clinical and diagnostic management of invasive candidiasis in critically ill patients? Intensive Care Med. 2014 Jun; 40(6):808-19.
14. Lam SW, Eschenauer GA, Carver PL. Evolving role of early antifungals in the adult intensive care unit. Crit Care Med. 2009 May; 37(5):1580-93.
15. Playford EG, Lipman J, Kabir M, McBryde ES, Nimmo GR, Lau A. Assessment of clinical risk predictive rules for invasive candidiasis in a prospective multicentre cohort of ICU patients. Intensive Care Med. 2009 Dec; 35(12):2141-5.
16. Eggimann P, Ostrosky-Zeichner L. Early antifungal intervention strategies in ICU patients. Curr Opin Crit Care. 2010 Oct; 16(5):465-9.
17. Kratzer C, Graninger W, Lassnigg A, Presterl E. Design and use of Candida scores at the intensive care unit. Mycoses. 2011 Nov; 54(6): 467-74
18. Garbino J, Lew DP, Romand JA, Hugonnet S, Auckenthaler R, Pittet D. Prevention of severe Candida infections in nonneutropenic, high-risk, critically ill patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients treated by selective digestive decontamination. Intensive Care Med. 2002 Dec; 28(12):1708-17.
19. Vincent JL ISICEM 2014
20. Piarroux R1, Grenouillet F, Balvay P, Tran V, Blasco G, Millon L, et al; Assessment of preemptive treatment to prevent severe candidiasis in critically ill surgical patients. Crit Care Med. 2004 Dec; 32(12):2443-9.
21. Schuster MG, Edwards JE Jr, Sobel JD, Darouiche RO, Karchmer AW, et al; Empirical fl uconazole versus placebo for intensive care unit patients: a randomized trial. Ann Intern Med. 2008 Jul 15; 149(2):83-90.
22. Montravers P, Dupont H, Gauzit R, Veber B, Auboyer C, Blin P, et al; Candida as a risk factor for mortality in peritonitis. Crit Care Med. 2006 Mar; 34(3):646-52.
23. Bougnoux ME, Kac G, Aegerter P, d’Enfert C, Fagon JY; CandiRea Study Group. Candidemia and candiduria in critically ill patients admitted to intensive care units in France: incidence, molecular diversity, management and outcome. Intensive Care Med. 2008 Feb; 34(2):292-9.
24. Timsit JF, Azoulay E, Cornet M, Gangneux JP, Jullien V, Vésin A, et al; EMPIRICUS micafungin versus placebo during nosocomial sepsis in Candida multi-colonized ICU patients with multiple organ failures: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2013 Nov 21; 14:399.
25. Lortholary O, Desnos-Ollivier M, Sitbon K, Fontanet A, Bretagne S, et al; Recent exposure to caspofungin or fl uconazole infl uences the epidemiology of candidemia: a prospective multicenter study involving 2,441 patients. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Feb; 55(2):532-8.
26. Alexander BD, Johnson MD, Pfeiffer CD, Jiménez-Ortigosa C, Catania J, et al; Increasing echinocandin resistance in Candida glabrata: clinical failure correlates with presence of FKS mutations and elevated minimum inhibitory concentrations. Clin Infect Dis. 2013 Jun; 56(12):1724-32.
27. Fournier P, Schwebel C, Maubon D, Vesin A, Lebeau B, Foroni L, et al; Antifungal use infl uences Candida species distribution and susceptibility in the intensive care unit. J Antimicrob Chemother. 2011 Dec; 66(12):2880-6.
28. Bassetti M, Ansaldi F, Nicolini L, Malfatto E, Molinari MP, Mussap M, et al; Incidence of candidaemia and relationship with fl uconazole use in an intensive care unit. J Antimicrob Chemother. 2009 Sep; 64(3):625-9.
29. León C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, Galván B, Blanco A, Castro C, et al; Usefulness of the “Candida score” for discriminating between Candida colonization and invasive candidiasis in non-neutropenic critically ill patients: a prospective multicenter study. Crit Care Med. 2009 May; 37(5):1624-33.
30. Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, Garbino J, Kullberg BJ, Lortholary O, et al; ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic adult patients. Clin Microbiol Infect. 2012 Dec; 18 Suppl 7:19-37.
