CONGRESO ECCMID – PROFILAXIS ANTIFÚNGICA: ¿SON TODOS LOS AZOLES IGUALES?
En el Congreso ECCMID, realizado en la ciudad de Barcelona, España y organizado por la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ESCMID), se expusieron, entre otras importantes ponencias, los datos clínicos y experimentales sobre la profilaxis antifúngica con azoles.
A continuación se mostrarán datos clínicos y experimentales sobre la profilaxis antifúngica con azoles.
Los estudios que compararon la eficacia de la profilaxis con voriconazol, fluconazol e itraconazol, en pacientes sometidos a trasplante alogénico de médula ósea, indicaron que no existen diferencias en las tasas de supervivencia ni en las infecciones fúngicas registradas para cada uno de los antifúngicos (1,2).
En contraste, en el estudio de Ullmann y cols. se evidenció que posaconazol fue superior a fluconazol en la prevención de aspergilosis invasiva probada o probable (incidencia, 2,3% versus 7,0%; odds ratio, 0,31; IC del 95%, 0,13 a 0,75; p es igual 0,006) y en la tasa de mortalidad posterior a una infección fúngica (1% versus 4%, p es igual 0,046
Un interesante estudio a mencionar fue el llevado a cabo en Australia por Ananda-Rajah y cols., en el que se analizaron retrospectivamente 573 casos –ocurridos a lo largo de 12 años– de leucemia mieloide aguda tratados con quimioterapia de remisión/ inducción. Los resultados mostraron que la incidencia de enfermedad fúngica invasiva fue del 25%, 16%, 14% y 3% en pacientes que recibieron fluconazol, itraconazol, voriconazol, y posaconazol, respectivamente (4).
Estos resultados plantean la duda de ¿cómo es posible que dos azoles de amplio espectro tengan una eficacia tan diferente en términos de profilaxis?
En primer lugar hay que analizar la estructura química de los azoles. En este sentido, posaconazol tiene un extremo hidrofóbico, mientras que voraconazol carece de él y por tanto es una molécula polar. Esto trae como consecuencia que, si bien la Cmax plasmática de voriconazol es mayor que la de posaconazol (2,2 microgramo/ml vs. 2,08 microgramo/ml), la concentración de posaconazol es más alta que la de voriconazol en el interior de las células alveolares (87,7 microgramo/ml vs. 14,4 microgramo/ml) (5,6).
La pregunta que entonces hay que responder es si lo que importa son los niveles séricos o tisulares del fármaco.
En el estudio de Cornely y cols. se demostró la eficacia de la profilaxis con posaconazol en pacientes con neutropenia. Se evidenció que la concentración promedio plasmática del fármaco fue de 583 más menos 381 ng/ml, valor prácticamente equivalente a la MIC90 para la mayoría de las especies de Asperigillus spp (de aproxima- damente 500 ng/ml) (6). Esto representa un hecho curioso, pues no es usual que para un fármaco altamente eficaz, la concentración plasmática promedio y la MIC sean similares.
Cuando se administra profilaxis antifúngica se busca prevenir la infección precoz. En esta última lo que ocurre es que las conidias inhaladas son rápidamente fagocitadas por las células epiteliales pulmonares y los macrófagos alveolares. Es por ello que tiene lógica pensar que se necesitan niveles elevados del fármaco en el interior de la célula y no fuera de ella (8).
Con la finalidad de evaluar la importancia de los niveles intracelulares del antifúngico, el Dr. Sheppard y su equipo de investigación, diseñaron un experimento en el que se expusieron durante cuatro horas, células epiteliales pulmonares A54 (9) a los agentes antifúngicos, voriconazol y posaconazol. Luego de eliminar mediante lavados el fármaco libre, se infectaron las células con conidias de Aspergillus fumigatus en medio RPMI. En paralelo se realizó el ensayo estándar para determinar la MIC (9).
Los resultados indicaron que con voriconazol no hubo inhibición del crecimiento de Aspergillus asociado a las células infectadas, incluso con la dosis más alta de 8 microgramo/ml (esta exposición in vitro equivale a unos 128 microgramo/ml de concentración celular). Cuando se compara con los resultados obtenidos con posaconazol, se evidenció un fenómeno totalmente diferente. A bajas concentraciones del fármaco (1 microgramo/ml), se obtuvo inhibición del crecimiento de Aspergillus asociado a las células infectadas (9).
Empleando microscopía confocal se pudo observar que, incluso 30 horas después de haber retirado el fármaco antifúngico libre, posaconazol celular fue capaz de inhibir el crecimiento de Aspergillus, a diferencia de voriconazol (9).
Este comportamiento no se debe al efecto de posaconazol propiamente dicho sino a su efecto farmacocinético. En el estudio de Campoli y cols., se observó que después de eliminar el fármaco libre, su concentración en el interior celular disminuyó a la mitad pero se mantuvo estable hasta durante 40 horas. Siendo esta concentración lo suficientemente alta como para inhibir el crecimiento fúngico, se encontró que al retar a la célula en cualquier momento durante este tiempo, no había crecimiento del hongo (9).
Esto es indicativo de la existencia de un reservorio del fármaco dentro de la célula. Se encontró que, debido a la hidrofobicidad de posaconazol, este reservorio se localiza en la membrana celular (9- 10.)
En el estudio de Campoli y cols. también se evidenció que posaconazol se transfiere desde la membrana celular del huésped a la membrana fúngica, siendo esta transferencia increíblemente rápida en el caso de las esporas. Esto es debido a que las esporas son extremadamente hidrofóbicas, debido a la presencia de una hidrofobina, RodA, en su membrana celular (10).
Se comparó la transferencia de posaconazol desde las células huésped al hongo, en aislamientos wild type y en aislamientos deficientes de hidrofobina de A. fumigatus. Se evidenció que sólo en los aislamientos wild type ocurrió esta transferencia (10).
Una vez que posaconazol ingresa dentro de la célula fúngica, éste se concentra a nivel del retículo endoplasmático, lugar donde se encuentra la enzima diana inhibida por los azoles (10). Esta concentración de posaconazol justo en su lugar de acción, representa una gran ventaja farmacocinética.
Por otra parte se ha visto que esta concentración en la membrana celular es específica para posaconazol. Voraconazol, por ejemplo, no presenta este comportamiento (10).
En resumen, partiendo de una suspensión oral de posaconazol, se alcanza una concentración sérica de 500 ng/ml (1X). En la célula huésped, ésta se incrementa alrededor de 40 veces (20?g/ml) y se concentra en la membrana celular a 200 microgramo /ml (400X). Luego se transfiere a la membrana celular (400X) y a esa concentración actúa sobre la enzima diana (9,10).
En relación a esta situación, el Dr. Sheppard quiso dejar claros dos importantes mensajes:
• Los niveles tisulares de posaconazol son mucho más elevados que los niveles séricos
• La vida media de posaconazol es más larga a nivel tisular que a nivel sérico
REFERENCIAS
1. Marks DI, Pagliuca A, Kibbler CC, Glasmacher A, Heussel CP, Kantecki M, et al. Voriconazole versus itraconazole for antifungal prophylaxis following allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation. Br J Haematol. 2011 Nov; 155(3):318-27.
2. Wingard JR, Carter SL, Walsh TJ, Kurtzberg J, Small TN, Baden LR, et al. Randomized, double-blind trial of fluconazole versus voriconazole for prevention of invasive fungal infection after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood. 2010 Dec 9; 116(24):5111-8.
3. Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH, Chandrasekar P, Langston A, Tarantolo SR, et al. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med. 2007 Jan 25; 356(4):335-47.
4. Ananda-Rajah MR, Grigg A, Downey MT, Bajel A, Spelman T, Cheng A, et al. Comparative clinical effectiveness of prophylactic voriconazole/ posaconazole to fluconazole/itraconazole in patients with acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome undergoing cytotoxic chemotherapy over a 12-year period. Haematologica. 2012 Mar; 97(3):459-63.
5. Conte JE Jr, Golden JA, Krishna G, McIver M, Little E, Zurlinden E. Intrapulmonary pharmacokinetics and pharmacodynamics of posaconazole at steady state in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Feb; 53(2):703-7.
6. Crandon JL, Banevicius MA, Fang AF, Crownover PH, Knauft RF, Pope JS, et al. Bronchopulmonary disposition of intravenous voriconazole and anidulafungin given in combination to healthy adults. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Dec; 53(12):5102-7.
7. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, Perfect J, Ullmann AJ, Walsh TJ, et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med. 2007 Jan 25; 356(4):348-59.
8. Filler SG, Sheppard DC. Fungal invasion of normally non-phagocytic host cells. PLoS Pathog. 2006 Dec; 2(12):e129.
9. Campoli P, Al Abdallah Q, Robitaille R, Solis NV, Fielhaber JA, Kristof AS, et al. Concentration of antifungal agents within host cell membranes: a new paradigm governing the efficacy of prophylaxis. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Dec; 55(12):5732-9.
10. Campoli P, Perlin DS, Kristof AS, White TC, Filler SG, Sheppard DC. Pharmacokinetics of posaconazole within epithelial cells and fungi: insights into potential mechanisms of action during treatment and prophylaxis. J Infect Dis. 2013 Nov 15; 208(10):1717-28.
