CONGRESO ECCMID – PROFILAXIS PARA LA ENFERMEDAD FÚNGICA INVASIVA EN NIÑOS
En el Congreso Europeo de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ECCMID), organizado por la Sociedad Europea de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (ESCMID) realizado en la ciudad de Copenhagen, Dinamarca, se expuso acerca de la Gestión de la enfermedad fúngica invasiva.
La enfermedad fúngica invasiva es una de las mayores causas de morbilidad y mortalidad en niños sujetos a tratamientos en el hospital y especialmente asociadas al tratamiento del cáncer, siendo las especies de los géneros Candida y Aspergillus los principales patógenos (1,2).
La candidiasis invasiva en infantes prematuros puede causar muerte y afectación del desarrollo neurológico (3,4).
La administración de fluconazol reduce la candidiasis, pero en esta población el efecto sobre la mortalidad y la seguridad de fluconazol permanece desconocido.
En los estudios de profilaxis con fluconazol este fármaco ha mostrado poder para reducir la incidencia de candidiasis invasiva en unidades de cuidados intensivos (UCI) neonatales (5,6).
Sin embargo, la mayoría de las UCI de Estados Unidos y Europa tiene menor carga de la enfermedad y no hay consenso sobre la profilaxis debido a las controversias actuales relativas a los pacientes de alto riesgo, la resistencia y la seguridad (7-9).
Un trabajo recientemente publicado evaluó la eficacia y la seguridad de fluconazol para prevenir la muerte o la candidiasis invasiva en infantes de muy bajo peso corporal (menor que 750 gramos) (10).
Los infantes participantes fueron aleatorizados para recibir fluconazol o bien placebo 2 veces por semana durante 42 días.
Los sobrevivientes fueron evaluados a los 18 – 22 meses de edad corregida para resultados de desarrollo neurológico.
Fluconazol fue administrado en dosis de 6 mg/kg de peso corporal. La primera dosis de la droga en estudio se suministró a las 120 horas de vida y se continuó durante 42 días, a menos que el infante desarrollase candidiasis invasiva o evidencia de falla hepática (enzimas hepáticas o bilirrubina conjugada más de 5 veces encima del límite superior de la normalidad), o recibiera más de 5 días de tratamiento antifúngico empírico.
El punto final primario consistió en un combinado de muerte o candidiasis invasiva definida, o probable, antes del día 49 del estudio (es decir, una semana después de la compleción del estudio con drogas).
En este estudio se definió como candidiasis definida al cultivo positivo para Candida obtenido de un fluido corporal normalmente estéril: sangre, líquido cefalorraquídeo, fluido peritoneal u orina, obtenida por aspiración suprapúbica o cateterización.
La candidiasis probable fue definida como la recepción por más de 5 días de tratamiento antifúngico consecutivo más trombocitopenia (recuento de plaquetas menor de 150.000/10 (3) mL) y un cultivo positivo para Candida obtenido de un sitio no-estéril (por ejemplo: bolsa colectora de orina).
Los puntos finales secundarios incluyeron: i) muerte previa al día 49 del estudio; ii) candidiasis definida como previa al día 49 del estudio.
Las variables secundarias de resultado incluyeron: i) candidiasis invasiva; ii) función hepática; iii) infección bacteriana; iv) duración de la estadía hospitalaria; v) hemorragia intracraneal; vi) leucomalacia periventricular; vii) enfermedad pulmonar crónica; viii) ductus arterioso persistente que requiera cirugía; ix) retinopatía de prematurez que requiera cirugía; x) enterocolitis necrotizante; xi) perforación intestinal espontánea.
El neurodesarrollo fue un punto final secundario de eficacia y fue valorado a los 18 – 22 meses de edad corregida.
La afectación del neurodesarrollo fue definida como la presencia de, al menos, uno de los siguiente criterios: i) score cognitivo compuesto Bayley-III menor que 70; ii) ceguera; iii) sordera; iv) diagnóstico de parálisis cerebral.
La parálisis cerebral fue definida como un trastorno no-progresivo caracterizado por un tono anormal en, al menos, una extremidad y control anormal de movimientos; y postura que podía ser: leve, moderada o severa.
La ceguera fue definida como: ausencia de visión funcional en uno u otro ojo; mientras que la sordera fue definida como: incapacidad para entender órdenes a pesar de amplificación, dispositivos de ayuda auditiva o implantes cocleares en ambos oídos.
Los resultados de este estudio mostraron que de 2153 pacientes sometidos a screening fueron enrolados 362 infantes, 188 de los cuales recibieron fluconazol y 173 placebo.
El punto final primario combinado de muerte o candidiasis invasiva para el día 49 del estudio no fue estadísticamente diferente entre los 2 grupos de tratamiento (fluconazol 16% [IC95%: 11% – 22%] vs. placebo 21% [IC95%: 15% – 28%] diferencia absoluta -5% [IC95%: -13% a 3%], odds ratio: 0.73 [IC95%: 0.43 – 1.23] p es igual 0.24).
En un análisis exploratorio la ausencia de diferencia estadística entre los 2 grupos de pacientes continuo hasta la descarga hospitalaria (fluconazol 21% [IC95%: 15% – 27%] vs. placebo 26% [IC95%: 19% – 33%], p es igual 0.29; diferencia entre tratamientos -5% [IC95%: -14% a 4%]).
El análisis post-hoc del punto final primario ajustado por edad gestacional, parto por cesárea y esteroides prenatales, no fue estadísticamente diferente entre los 2 grupos de tratamiento (Odds ratio: 0.59 [IC95%: 0.33 – 1.05] p es igual 0.08).
La fracción de infantes que murieron antes del día 49 del estudio no fue estadísticamente diferente entre los 2 grupos (fluconazol 14% [IC95%: 9% – 19%] vs. placebo 14% [IC95%: 9% – 20%], p es igual 0.98; diferencia entre tratamientos “cero” [IC95%: -7% a 7%]).
En el día 49 del estudio en el grupo tratado con fluconazol menos infantes desarrollaron candidiasis invasiva definida o probable (3% [IC95%: 1% – 6%]) vs. los del grupo placebo (9% [IC95%: 5% – 14%]; p es igual 0.02 diferencia entre tratamientos -6% [IC95%: -11% a -1%]).
En un análisis exploratorio este efecto protector significativo persistió a través del resto de la estadía hospitalaria con menos infantes del grupo con fluconazol desarrollando candidiasis invasiva antes del egreso hospitalario (4% [IC95%: 1% – 7%]) vs. los del grupo placebo (11% [IC95%: 6% – 16%]; p es igual 0.02; diferencia entre tratamientos -7% [IC95%: -12% a -1%]).
La mortalidad fue más alta entre los infantes con candidiasis. Entre los que presentaron candidiasis definida la muerte ocurrió en 7 de 17 infantes (41% [IC95%: 18% – 67%]); y entre los infantes con candidiasis probable la muerte ocurrió en 3 de 8 (38% [IC95%: 9% – 76%).
La mortalidad entre los pacientes con candidiasis definida o probable en el grupo con fluconazol fue en 2 de 6 infantes (33% [IC95%: 4% – 78%]); mientras que en el grupo placebo fue en 6 de 16 infantes (38% [IC95%: 15% – 65%]).
En relación con los datos de seguridad se puede mencionar que 7 infantes (4 con fluconazol y 3 con placebo) tuvieron incremento de AST o de ALT de más de 250 U/L (uno de los infantes del grupo placebo presentó incremento de las 2 enzimas hepáticas).
No hubo diferencias intergrupo en el número de infantes con dGT mayor que 100 U/L (con fluconazol 20% [IC95%: 14% – 26%]) vs. los del grupo placebo (21% [IC95%: 15% – 28%]; p es igual 0.78; diferencia entre tratamientos -1% [IC95%: -10% a 7%]) o con hiperbilirrubinemia conjugada.
Tampoco se observaron diferencias en la incidencia de infecciones bacterianas invasivas o en la duración de la estadía hospitalaria.
La fracción de infantes en cada uno de los grupos que desarrollaron: i) hemorragia intracraneal; ii) leucomalacia periventricular; iii) enfermedad pulmonar crónica; iv) ductus arterioso persistente requirente de cirugía; v) o retinopatía de prematurez requirente de cirugía con láser, no fue estadísticamente diferente entre los grupos de tratamiento.
En el reporte original de los datos el número de infantes en cada grupo de tratamiento que desarrollaron enterocolitis necrotizante estadios II o III no fue estadísticamente diferente (con fluconazol 18% [IC95%: 12% – 23%]) vs. los del grupo placebo (20% [IC95%: 14% – 26%]; p es igual 0.61; diferencia entre tratamientos -2% [IC95%: -10% al 6%]); sin embargo; una fracción mayor de infantes tratados con fluconazol desarrolló perforación intestinal espontánea (con fluconazol: 23 de 188 [12%] [IC95%: 8%- 17%] vs. los del grupo placebo: 9 de 173 [5%] [IC95%: 2% – 9%]; p es igual 0.02; diferencia entre tratamientos 7% [IC95%: 1% -13%]).
En una evaluación posterior se observó que las incidencias de enterocolitis necrotizante y las de perforación intestinal espontánea no fueron significativamente diferentes entre los grupos.
La afectación del desarrollo neurológico no fue estadísticamente diferente entre el grupo tratado con fluconazol (31% [IC95%: 21% – 41%]) y el grupo que recibió placebo (27% [IC95%: 18% – 37%]; p es igual 0.60; diferencia entre tratamientos 4% [IC95%: -10% a 17%+). Este hallazgo persistió aun después de controlar por exposición del infante a esteroides prenatales, parto por cesárea y nivel de educación materno (p es igual 0.87).
Los scores combinados de lenguaje, cognición y desarrollo motor no fueron estadísticamente diferentes entre los grupos; y la fracción de infantes con un score combinado de cognición Bayley III menor que 70 tampoco fue estadísticamente diferente entre los infantes con fluconazol (18% [IC95%: 10% – 26%]) y los del grupo placebo (14% [IC95%: 7% – 21%]; p es igual a 0.43; diferencia entre tratamientos 4% [IC95%: -6% a 15%]).
La fracción de infantes que desarrollaron parálisis cerebral, ceguera o sordera en cada grupo tampoco fue estadísticamente diferente.
A la luz de estos resultados se puede mencionar que la profilaxis con fluconazol, en comparación con placebo, no estuvo asociada con una diferencia estadísticamente significativa en el punto final primario combinado de muerte o candidiasis invasiva definida o probable (aunque sí se asoció con una disminución significativa en la incidencia de candidiasis invasiva definida o probable sola).
La profilaxis con fluconazol tampoco estuvo asociada con el punto final secundario de afectación del neurodesarrollo en esta cohorte de infantes.
Por lo tanto, se puede concluir que entre los infantes con peso menor que 750 gramos al momento de nacer la profilaxis con fluconazol —en comparación con placebo— no estuvo asociada con una diferencia estadísticamente significativa en la incidencia del punto final primario compuesto de muerte o candidiasis invasiva.
Estos hallazgos no apoyan el uso universal profiláctico de fluconazol en infantes de bajo peso.
En contraposición con la falta de efectividad de fluconazol (y/o la falta de tolerabilidad de otros agentes triazólicos), la administración de micafungina —una equinocandina que posee actividad contra un amplio espectro de especies de Candida y de Aspergillus— es bien tolerada y, además, este agente ha sido aprobado para la profilaxis antifúngica en pacientes pediátricos neutropénicos y para el tratamiento de las infecciones invasivas por Candida en una dosis de hasta 4 mg/kg/día (11,12).
Aunque el enfoque de tratamiento estándar determina la aplicación intravenosa diaria algunos reportes más recientes indican que la administración intermitente de micafungina fue eficaz y segura, tanto en el entorno de profilaxis como en el de tratamiento (13,14).
Un trabajo recientemente publicado (15 ) analizó el potencial de la profilaxis antifúngica con micafungina administrada en dosis de 3–4 mg/kg/2 veces por semana a niños en alto riesgo para enfermedad fúngica invasiva que sean intolerantes a los agentes poliénicos o azólicos o en quienes estos agentes estén contraindicados.
En este estudio fueron enrolados en forma consecutiva todos los niños tratados por leucemia linfoblástica aguda (ALL) y leucemia monocítica (AML) aguda de alto riesgo, por recaída de una leucemia aguda y por linfoma no-Hodgkin de alto riesgo, y niños que experimentaron un trasplante hematopoyético alogénico de células madre (HSCT) que fueran intolerantes a los agentes poliénicos o en quienes la profilaxis con compuestos azólicos está contraindicada.
En estos pacientes la profilaxis antifúngica consistió en la administración de micafungina en dosis de 3–4 mg/kg/2 veces por semana.
Ningún paciente recibió otro compuesto antimicótico sistémico o inhalatorio para profilaxis.
El punto final de este estudio fue la evaluación de seguridad, mientras que los puntos finales secundarios fueron la determinación de la eficacia y la valoración de las concentraciones de micafungina en un subgrupo aleatorio de pacientes.
La valoración de las concentraciones séricas de micafungina fue aleatoriamente realizada.
Las muestras de sangre para la determinación de las concentraciones “en valle” fueron extraídas inmediatamente antes de la infusión de micafungina y para la valoración de las concentraciones “pico” las muestras fueron obtenidas 30 minutos después del final de la infusión.
La profilaxis antifúngica con micafungina comenzó cuando el paciente se tornó intolerante o presentó una contraindicación para los agentes poliénicos o azólicos.
Micafungina fue continuada hasta la recuperación hematopoyética después de la quimioterapia y en los pacientes con trasplante hematopoyético alogénico de células madre hasta el día +100 o hasta la reducción de la inmunosupresión en el caso de enfermedad severa de injerto vs. Huésped.
La enfermedad fúngica invasiva fue definida según las definiciones revisadas de la European Organization for Research and Treatment of Cancer/ Mycoses Study Group (16).
Los pacientes fueron seguidos hasta 2 meses después de la discontinuación de la profilaxis antifúngica.
Los resultados de este estudio mostraron que entre marzo de 2010 y julio de 2013, 21 niños (14 varones; mediana de edad 9 años [rango: 0.2 – 16 años]) que padecían de ALL de alto riesgo (n es igual 9), recaída de ALL (n es igual 1), linfoma no-Hodgkin (n es igual 3) o AML (n es igual 1), o que experimentaron un trasplante HSCT alogénico (n es igual 7), recibieron micafungina en forma intermitente como profilaxis antifúngica.
La profilaxis fue administrada por una mediana de tiempo de 79 días (rango: 20 – 313 días) y las medianas (rangos) de las dosis diarias y acumulativas de micafungina fueron 100 mg (30 – 200) y 8143 mg (283 – 17.430), respectivamente. La mediana de seguimiento fue 104 semanas (rango: 65 – 208)
Con respecto a la seguridad y la tolerabilidad de micafungina se puede mencionar que no se observó ninguna discontinuación prematura de la profilaxis con esta droga, como tampoco ocurrencia de eventos adversos, tales como: toxicidad relacionada con la infusión o reacciones alérgicas relacionadas con la droga.
Las medianas de las concentraciones basales de AST, ALT, bilirrubina, fosfatasa alcalina y creatinina fueron significativamente inferiores a las concentraciones máximas observadas durante la profilaxis con micafungina, pero fueron comparables con las concentraciones observadas en la primera valoración realizada después de la discontinuación de la droga.
Se observó una buena eficacia de micafungina, ya que no ocurrieron infecciones fúngicas invasivas confirmadas o probables en alguno de los pacientes; mientras que los estudios de imágenes en 2 pacientes sugirieron posibles infecciones fúngicas invasivas.
Se instituyó terapia antibiótica empírica y terapia antifúngica en 18 de 21 pacientes y en 3 de 21 pacientes, respectivamente.
En forma global se midieron 30 concentraciones “pico” y 30 concentraciones “en valle” de micafungina sérica en 11 pacientes (rango por paciente 1 – 8).
La mediana (rango) de las concentraciones séricas del primer pico y “en valle” fueron 18.358 ng/ml (12.330 – 75.045) y 248 ng/ml (100 – 9679), respectivamente.
Globalmente, 9 de 11 de las primeras concentraciones “en valle” fueron superiores a 150 ng/ml, que es la concentración sérica propuesta como efectiva para una correcta profilaxis (17,18).
Las concentraciones menor que 150 ng/ml fueron medidas en pacientes que presentaban un peso corporal de 18 y 21 kg., respectivamente.
En todos los pacientes (excepto en uno con múltiples determinaciones) las concentraciones “en valle” no difirieron en forma importante.
En consecuencia, se puede mencionar que la administración profiláctica de micafungina intra- venosa está aprobada para la profilaxis y el tratamiento de infecciones por Candida en niños, y que las dosis repetidas de hasta 6 mg/kg en niños mayor o igual que 4 meses de edad han sido administradas sin presentarse reportes de toxicidades limitantes de las dosis.
Desde que micafungina exhibe una farmacocinética lineal y proporcional a la dosis en un amplio rango (19), la administración profiláctica de micafungina a dosis mayores (por ejemplo: hasta 4 mg/kg) en lugar de la dosis estándar (1 mg/kg) podría permitir la aplicación intermitente de la droga en vez de la administración diaria.
Este enfoque más conveniente está soportado por los datos de un estudio farmacocinético realizado en pacientes pediátricos receptores de trasplante hematopoyético de células madre que recibieron micafungina profiláctica en dosis de 3 mg/kg día por medio (13).
En el presente estudio, micafungina fue administrada en dosis de 3–4 mg/ kg/2 veces por semana, no observándose eventos adversos clínicos severos, lo cual fue consistente con estudios previos (19-21).
Las anormalidades de laboratorio, tales como: la elevación de las enzimas hepáticas o la bilirrubina (también observadas en estudios previos) fueron de naturaleza transitoria, tal como lo demuestran las evaluaciones al final del tratamiento que mostraron un retorno a los valores normales (22).
Se puede concluir que micafungina administrada 2 veces por semana en dosis de 3–4 mg/ kg de peso corporal puede ser una alternativa eficiente, segura y conveniente para la profilaxis antifúngica en niños con alto riesgo de infección fúngica invasiva.
Con este enfoque en la mayoría de los niños se alcanzaron concentraciones plasmáticas adecuadas de micafungina.
Referencias
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