CONGRESO ECCMID – TENDENCIAS DE LA SUSCEPTIBILIDAD DE LOS PATÓGENOS DE LA NEUMONÍA Y LA PRESCRIPCIÓN ACTUAL
En el Congreso Europeo de Microbiologia Clinica y Enfermedades Infecciosas, realizado en la ciudad de Barcelona, España, en mayo, se presentó, entre otras importantes conferencias relacionadas con la materia, Neumonía: optimizando el diagnostico y la prescripción apropiada de antibióticos.
El Dr. J-M Ghuysen —descubridor del mecanismo de acción de la penicilina— ha fallecido recientemente como consecuencia de una infección neumocócica invasiva por una cepa resistente a los antibióticos.
Este hecho realmente ilustra sobre la existencia de un problema.
La diferencia entre la neumonía asociada con la ventilación mecánica [NAVM] y: i) la neumonía adquirida en la comunidad [NAC]; ii) la neumonía hospitalaria [NH]; iii) la neumonía asociada con la atención sanitaria [NAAS], se está desdibujando como consecuencia de que cada vez más sujetos pasan de estar en una institución de atención geriátrica a un hospital general para después volver a su casa… y así sucesivamente.
Streptococcus pneumoniae fue tradicionalmente considerado un organismo susceptible a los antibióticos, pero ahora ya ha presentado el problema de la resistencia.
Para los Beta-lactámicos se observa la disminución de la susceptibilidad debido a cambios en los genes mosaico.
Con respecto a los macrólidos, la resistencia completa básicamente se debe a mecanismos de metilación; mientras que la resistencia moderada se relaciona con eflujo activo.
También puede haber resistencia completa o disminución de la susceptibilidad a las fluoroquinolonas y, en ciertos casos, puede ser un problema la resistencia a las tetraciclinas y a las sulfonamidas.
Los sistemas de vigilancia en distintos países muestran la gran dispersión en la prevalencia de la resistencia de los neumococos a los Beta-lactámicos.
Una cuestión que merece atención es la de los puntos de corte que se usan para definir resistencia.
Aunque en Bélgica la distribución de la sensibilidad a los Beta -lactámicos de los neumococos es algo bimodal por la elevada prevalencia de la EPOC en la población, la distribución de la CIM (concentración inhibitoria mínima) es continua.
Esto hace que asuma importancia el punto de corte utilizado para definir resistencia.
Si se usa el punto de corte de EUCAST para la población de tipo silvestre la resistencia será muy elevada; mientras que si se utilizan los puntos de corte clínicos de EUCAST —probablemente los más recomendables— será mucho menor, aunque con una gran proporción con sensibilidades intermedias (entre sensible y resistente) y, si se usan los puntos de corte CLSI prácticamente no habrá neumococos resistentes a los Beta-lactámicos.
Por este motivo es preciso considerar esta cuestión de una manera más práctica y científica y, cualquiera sea el punto de corte que se utilice se debe conocer la distribución de las sensibilidades de los neumococos dentro de una determinada población, porque si la sensibilidad se encuentra en el extremo intermedio alto serán necesarias dosis mucho más elevadas de ampicilina o amoxicilina (0.5 g tres veces al día o 1 g dos veces al día, o formulaciones de liberación extendida para neumococos con una CIM entre 0.25 y 2 mg/l).
En algunos países, la resistencia de los neumococos a los macrólidos es tan elevada que ya no constituyen una opción como monoterapia, aunque se puede discutir su utilidad como adyuvantes del tratamiento con Beta-lactámicos.
La resistencia a las fluoroquinolonas por ahora no es un problema en Europa, pero ha comenzado a aumentar el sudeste asiático, donde la resistencia a levofloroquinolonas; ii), presencia de enfermedad cerebrovascular, iii) infección asociada con la atención sanitaria.
El Mycoplasma pneumoniae —una bacteria muy pequeña— es una causa muy importante de NAC en todos los grupos etarios.
Tradicionalmente ha sido considerado universalmente susceptible a macrólidos, pero ya este no es el caso en Asia, donde hay una elevada prevalencia de resistencia, en algunos casos de muy alto nivel (1).
Recientemente se ha descrito en Europa el primer caso de NAC por Mycoplasma pneumoniae resistente a macrólidos en un estudiante chino que viajó a China y desarrolló la enfermedad al volver a España.
Haemophilus influenzae es considerado susceptible a los Beta-lactámicos —aunque como produce Beta-lactamasa es necesario agregar ácido clavulánico u otro inhibidor—, pero como se han descrito cepas resistentes a ampicilina que no producen Beta-lactamasa ahora se discute si las mismas van en aumento en algunos países.
También es materia de debate la necesidad de una infección viral previa, aunque es recomendable evaluar la presencia de este microorganismo.
Staphylococcus aureus es una causa importante de neumonía hospitalaria (NH) que también ha pasado a ser una causa común de NAC en algunas regiones. Aunque no sea muy conocida en Europa se evalúa realizar un relevamiento para determinar la magnitud del problema.
Un reciente estudio francés encontró que Staphylococcus aureus da cuenta del 2%– 5% de los casos de NAC y del 20%–30% de los casos de NH (incluyendo NAVM) (2), por lo cual definitivamente eso debe ser tenido en cuenta al tomar decisiones terapéuticas.
Las neumonías estafilocócicas pueden ser extraordinariamente severas debido a la producción de toxinas, tal como la leucocidina de Panton-Valentine, incluso por cepas sensibles a meticilina.
Algunos países y regiones de Asia, tales como: Corea, Japón, Taiwán, Singapur, Hong-Kong (China) muestran las más elevadas tasas de prevalencia de Staphylococcus aureus meticilinorresistentes (SAMR) (3).
Los microorganismos anaerobios frecuentemente no son tenidos en cuenta, aunque sean comunes en la neumonía aspirativa.
La biología de estos patógenos es complicada —por lo cual muchas veces no se los detecta—; su lento crecimiento y la característica polimicrobiana de muchas infecciones hacen que muchas veces un solo antibiótico no sea suficiente, y esto unido a la creciente resistencia que se observa.
Metronidazol es muy activo y la resistencia es rara, aunque recientemente se han descrito algunos casos. Por ejemplo, el de una publicación que evaluó la resistencia de bacterias anaerobias a amoxicilina/clavulanato, cefoxitina y moxifloxacina usando los puntos de corte de CLSI, aunque los puntos de corte de EUCAST sean inferiores. Por esto es que se puede cuestionar la utilidad de estos antibióticos en los casos de patógenos anaerobios.
Las bacterias Gram (–) —aparte de Haemophilus, Legionella, etc. — pueden coexistir con otros microorganismos Gram (+), y seguir siendo primordial causa de NH.
En este contexto, los principales patógenos son: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, especies de Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii.
Sin dudas, la terapia inicial inadecuada está relacionada con el aumento de la mortalidad, y las tasas de resistencia varían muchísimo de un hospital a otro, lo que obliga a conocer la epidemiología local.
Los resultados de un reciente estudio indican que se debe ser particularmente prudente en los casos en los cuales el paciente haya recibido terapia antibiótica previa. En pacientes con sospecha de NH/NAVM la terapia previa con antibióticos se asoció con una CIM más elevada de los microorganismos aislados. Complica aún más la cuestión de la gran dispersión de los valores de la CIM encontrados en los microorganismos aislados en la población sin tratamiento previo con antibióticos.
Es bien conocido el problema que plantea Pseudomonas aeruginosa en Europa.
En un estudio en el que se obtuvieron cultivos secuenciales se observó un aumento de la CIM entre el cultivo inicial y el último positivo (4) —; ya se sabe que este aumento moderado de la CIM en gran medida se debe a las bombas de eflujo, y debe ser tenido en cuenta al considerar: i) el punto de corte de la CIM; ii) la farmacocinética/ farmacodinamia de los antimicrobianos.
Las alternativas que pueden ofrecer una solución al problema planteado por Pseudomonas aeruginosa incluyen los carbapenems, aunque pueden ser un factor de riesgo para el desarrollo de carbapenemasas.
Ceftozolane podría ser útil junto con tazobactam, pero queda por dilucidar si la sensibilidad será suficiente en la población a tratar.
Avibactam puede restaurar la susceptibilidad a ceftazidima de una gran proporción de bacterias Gram (–), incluyendo Pseudomonas aeruginosa.
Las combinaciones de antibióticos pueden ser una opción, o la combinación de glicopéptidos con colistina; que es una suma extraña, pero que parece tener poder para funcionar.
La infusión extendida o continua podría mejorar los resultados. No obstante, en un estudio se encontró que las concentraciones en valle que se requirieron con la infusión extendida fueron más elevadas que con la administración en bolo (5) — lo que sugiere que en el caso de microorganismos, que no son realmente susceptibles, las concentraciones máximas puedan ser las realmente importantes. Más aún, para la supresión de la resistencia, las concentraciones en valle requeridas fueron 2 a 3 veces por encima de la CIM con la administración en bolo vs. 7 a 10 veces con la administración extendida.
Estos resultados tendrán que ser confirmados, aunque sugieren que la infusión extendida podría no brindar la solución esperada.
Finalmente, cuando se usan las guías clínicas en enfermedades infecciosas las preguntas clave aplicables a la neumonía son:
• ¿Cuán seguro se está del diagnóstico?
• ¿Cuáles son los principales patógenos?
• ¿Cuáles son los patrones actuales de resistencia y cómo se puede evitar la aparición de mayor resistencia?
• ¿Cómo se debe iniciar la terapia?
– empírica vs. dirigida.
• ¿Cuál nivel de efectos adversos es aceptable?
– por ejemplo: toxicidad renal.
• ¿Cuáles pacientes son principalmente tratados?
• ¿Cuáles son los costos?
– existen nuevas opciones disponibles, pero suelen ser muy costosas.
Estos y otros factores determinan cuáles son las opciones que realmente están disponibles en la práctica.
Referencias
1 Kawai Y; Miyashita N; Kubo M; Akaike H; Kato A; Nishizawa Y, et al. Nationwide surveillance of macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae infection in pediatric patients. Antimicrob Agents Chemother 2013 Aug; 57(8):4046–9.
2 Valour F; Chebib N; Gillet Y; Reix P; Laurent F; Chidiac C, et al. [Staphylococcus aureus broncho-pulmonary infections]. Rev Pneumol Clin 2013 Dec; 69(6):368–82.
3 Kang C-I; Song J-H. Antimicrobial resistance in Asia: current epidemiology and clinical implications. Infect Chemother 2013 Mar; 45(1):22–31.
4 Riou M; Carbonnelle S; Avrain L; Mesaros N; Pirnay J-P; Bilocq F, et al. In vivo development of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa strains isolated from the lower respiratory tract of Intensive Care Unit patients with nosocomial pneumonia and receiving antipseudomonal therapy. Int J Antimicrob Agents 2010 Dec; 36(6):513–22.
5 Felton TW; Goodwin J; O’Connor L; Sharp A; Gregson L; Livermore J, et al. Impact of Bolus dosing versus continuous infusion of Piperacillin and Tazobactam on the development of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2013 Dec, 57(12):5811-9
