CONGRESO ECCMID – UNA MIRADA AL FUTURO: MÉTODOS, DIAGNÓSTICOS Y BIOMARCADORES EN LA NEUMONÍA
En el Congreso Europeo de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ECCMID, por su sigla en inglés) y organizado por la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas y realizado en la ciudad de Barcelona, España, se expuso sobre la neumonía: optimizando el diagnostico y la prescripción apropiada de antibióticos.
La NAC es una causa importante de hospitalización y mortalidad relacionada con la severidad, particularmente en pacientes ancianos e inmuno suprimidos.
En condiciones ideales es posible aislar un patógeno potencial de las secreciones respiratorias del paciente en el 65%–70% de los casos; pero en la práctica clínica en la mayoría de los hospitales de las grandes ciudades de Europa la proporción no llega al 25% de los casos. En segundo lugar, si se logra aislar al patógeno responsable de la neumonía se conseguirá de 24 a 48 horas después de la admisión hospitalaria; pero demasiado tarde para que tenga influencia sobre la terapia inicial; por lo cual sigue siendo esencial el tratamiento empírico.
Por último, dado que los antibióticos disponibles son bastante eficaces para el tratamiento de la NAC, los médicos no están muy interesados en arribar a un diagnóstico específico.
Es evidente que una prueba diagnóstica rápida y específica que permitiera disponer de los resultados una o dos horas después de la admisión tendría gran impacto sobre el manejo de los pacientes.
Dado que ahora hay tratamientos antivirales específicos, al menos para influenza, sería posible reducir el uso del antibiótico, bajando los costos y acortando la internación.
De hecho, desde hace una década existen las determinaciones rápidas de antígenos urinarios de neumococos y de Legionella, que si son bien usadas en el contexto adecuado podrán ser muy útiles en el manejo de la neumonía.
De este modo, el diagnóstico rápido se está convirtiendo en una parte integral del manejo de estos pacientes.
En el recientemente publicado estudio REACH se incluyeron más de 2000 pacientes hospitalizados con NAC que requirieron terapia parenteral en 113 centros de 10 países europeos. Prácticamente en todos los casos se realizaron pruebas diagnósticas. Sorprendentemente, la tasa global del hemocultivo fue del 55%, muy elevada y con grandes variaciones entre países; por ejemplo: en Grecia fue del 27.4% vs. el 64.9% en Bélgica. Resulta difícil de comprender la amplia diferencia entre países en el uso de las dos pruebas diagnósticas muy importantes antes mencionadas de antígenos de neumococo y de Legionella en orina.
Utilizando los criterios convencionales de hemocultivo: diplococos en esputo, cultivo de esputo y/o antígenos neumocócicos urinarios positivos, alrededor del 25% al 27% de los pacientes admitidos en un hospital con NAC tendrá diagnóstico de neumonía neumocócica.
En un estudio realizado en Sudáfrica, además de estas determinaciones tradicionales se realizó cultivo cuantitativo (número de colonias) y RT-PCR cuantitativa de autolisina A (lytA) de neumococo en una muestra fácil de obtener, tal como el hisopado nasofaríngeo en pacientes adultos con NAC.
Se aprovechó la elevada incidencia de neumonía neumocócica en pacientes con HIV, aunque se usaron como controles pacientes con HIV sin neumonía y otros de un pequeño grupo sin HIV con NAC. Usando los métodos estándar se identificó neumococo en el 27.1% de los pacientes.
El número de copias de lytA correlacionó estrechamente con la densidad de colonias del cultivo en el hisopado nasofaríngeo.
Un punto de corte de 8000 copias/ml de lytA tuvo una sensibilidad del 82.2% y una especificidad del 92.0% —la más elevada lograda usando muestras fáciles de obtener— para distinguir la NAC neumocócica de la colonización asintomática por neumococos.
La etiología de la NAC atribuible a neumococos aumentó del 27.1% al 52.5% usando la densidad de copias de lytA como prueba diagnóstica (1). Probablemente esta técnica diagnóstica será incorporada a la práctica clínica.
Varios estudios no muy grandes realizados en la última década han comparado PCR multiplex de esputo o hisopado nasofaríngeo vs. los métodos tradicionales para diagnosticar NAC virales en adultos.
Los resultados han sido concordantes, con alrededor del 60% de detección de virus, el 44% de bacterias, el 31% con detección de virus exclusivamente, y el 25% de infecciones mixtas con virus y bacterias.
En la población no–inmunosuprimida estas pruebas fueron bastante precisas y, al menos en ausencia de detección de una bacteria, pudieron permitir explicar la presencia de un infiltrado pulmonar focal en esta población.
En un estudio realizado en Barcelona usando muestras de esputo —ya que se supone que deberían reflejar más fielmente lo que ocurre en el pulmón— el virus más frecuentemente detectado fue el sincicial respiratorio, seguido por influenza A (H1N1 por el año del estudio).
Las NAC mixtas más comunes involucraron al neumococo, junto con el rinovirus, coronavirus y virus sincicial respiratorio, en orden decreciente de frecuencia (2).
Durante los últimos 20 años se ha encontrado; i) correlación entre los circulantes en sangre de diversas células, proteínas y carbohidratos; ii) presencia de infecciones en general y con infecciones pulmonares y NAC en particular.
Algunos de estos biomarcadores permiten diferenciar las infecciones virales de las bacterianas, estimar la severidad de la enfermedad, pronosticar la falla terapéutica, y predecir la mortalidad a corto y largo plazo.
La capacidad predictora de algunos de estos biomarcadores es realmente elevada, y la idea es combinarlos con los sistemas clásicos de puntuación clínica, tales como: el Índice de Severidad de la Neumonía y el CURB-65 para mejorar su poder predictor.
Dentro del gran número constantemente en aumento de biomarcadores descritos hay 4 —cortisol sérico, procalcitonina (PCT), pro-adrenomedulina y 25-hidroxivitamina D— que pueden considerarse los más interesantes porque no sólo permiten predecir los desenlaces, sino que también agregan algo al manejo de la NAC.
PCT es producida en grandes cantidades en respuesta al aumento de las citokinas inducidas por infecciones bacterianas (TNF-alfa, IL-1beta, IL-6, etc.). En cambio, el interferón se produce en respuesta a las infecciones virales e inhibe la producción de PCT, que así se convierte en el mejor biomarcador para distinguir entre infecciones bacterianas y virales; siendo superior a la proteína C reactiva y a la pro-adrenomedulina.
Un excelente reciente metaanálisis usó los datos individuales de más de 4000 pacientes con infecciones respiratorias agudas incluidos en 14 ensayos clínicos que evaluaron PCT como guía para el inicio y la duración de la terapia antibiótica.
En el grupo de terapia guiada por PCT la mortalidad fue del 5.7%, similar a la del grupo en el cual la terapia quedó a discreción del médico a cargo (6.3%).
Se observó falla terapéutica en el 19.1% de los pacientes bajo terapia guiada por la PCT vs. el 21.9% en los controles. En la duración del tratamiento antibiótico se apreció una importante diferencia, que descendió de una mediana de 8 días en los controles a 4 días con la guía de la PCT.
En el subgrupo de pacientes con infección respiratoria alta la duración del tratamiento antibiótico se redujo desde una mediana de 3.5 días hasta un día con la guía de PCT.
En los casos de exacerbación de la EPOC la reducción fue desde una mediana de 6.1 días a 3.1 días con la guía de PCT. Lo más interesante fue que en el subgrupo de más de 2000 pacientes con NAC la reducción de la exposición total a antibióticos fue desde una mediana de 11.1 días a 7 días con la guía de PCT (3).
En síntesis, el uso del nivel de la PCT como guía para el tratamiento pudo reducir considerablemente la administración de antibióticos sin impactar negativamente sobre los desenlaces de las infecciones respiratorias agudas, incluida la NAC.
Los niveles de cortisol y el beneficio de administrar corticoides a pacientes con sepsis han sido ampliamente estudiados, aunque con resultados controvertidos.
En un ensayo reciente los pacientes con NAC hospitalizados fueron aleatoriamente asignados para recibir dexametasona o placebo.
En el análisis de los subgrupos según los niveles séricos basales de citokinas y cortisol se observó que el beneficio de la administración de dexametasona sobre la mortalidad/ admisión en cuidados intensivos se manifestó en el grupo con citokinas elevadas y cortisol bajo al momento de la admisión hospitalaria.
Los resultados de este estudio pequeño podrían ser muy importantes en caso de confirmarse.
Se sabe que la vitamina D posee efectos pleiotrópicos e inmunomoduldores, afectando tanto a la inmunidad innata como a la adquirida a través de su unión a receptores presentes en monocitos y células T y B.
Los niveles insuficientes de vitamina D son comunes, particularmente en ancianos y en poblaciones que vivan en regiones alejadas de la línea ecuatorial (latitud 0º), y que el déficit de vitamina D se asocie con aumento de la susceptibilidad a las infecciones respiratorias.
En un estudio holandés de cohorte los pacientes con NAC fueron estratificados según el nivel basal de vitamina D en: i) un grupo con déficit de vitamina D [mayor que 50 nmol/l]; ii) otro con insuficiencia de vitamina D [50 – 75 nmol/l]; iii) otro grupo con vitamina D suficiente [mayor que 75 nmol/l].
El grupo con déficit de vitamina D tenía mayor edad y prevalencia de comorbilidades, tales como insuficiencia cardíaca y diabetes mellitus.
Se encontró que la severidad de la enfermedad fue mayor en los pacientes con déficit de vitamina D, y luego de ajustar según distintos factores de confusión —principalmente la edad y la presencia de insuficiencia cardíaca— este grupo tuvo mayor mortalidad/admisión a cuidados intensivos.
A los 30 días, al agregar el estado de vitamina D al Índice de Severidad de la Neumonía aumentó la capacidad predictora de la mortalidad (4).
En varios estudios se ha encontrado que la pro-adrenomedulina es uno de los mejores predictores de mortalidad. La región media de la molécula (mid-region, MR-proadrenomedulina) es más estable, más fácil de medir y refleja directamente los niveles de la pro-adrenomedulina.
En un estudio español se confirmó el poder predictor del nivel de la MR-pro-adrenomedulina para la mortalidad a los 30 y 90 días en pacientes con NAC, particularmente cuando se la combinó con alguno de los sistemas clásicos de puntuación clínica.
Pero lo más interesante fue que se halló que el nivel de la MR-pro-adrenomedulina resultó independiente de la etiología de la NAC (bacteriana, viral o mixta), en contraste con lo que ocurre en el caso de la proteína C reactiva o procalcitonina (PCT), tal como es bien sabido.
En síntesis:
• Ha habido un gran crecimiento de las pruebas diagnósticas moleculares rápidas.
• La RT-PCR cuantitativa de lytA en especímenes fácilmente obtenibles es muy promisoria para el diagnóstico de la neumonía neumocócica.
• En pacientes con NAC distintos biomarcadores predicen la mortalidad a corto y largo plazo, la admisión en la unidad de cuidados intensivos, la falla terapéutica; y permiten diferenciar las infecciones bacterianas de otras infecciones.
• La adición de biomarcadores a puntuaciones como PSI (Índice de Severidad de la Neumonía), CURB-65, APACHE-II y SOFA mejora su capacidad predictora.
Falta determinar la utilidad en la práctica clínica:
• En el mejor uso en la práctica clínica.
• En la selección de los más apropiados.
• En el valor predictor de las combinaciones de biomarcadores.
• En los cambios dinámicos de biomarcadores según el curso de la enfermedad.
Referencias
1 Albrich WC; Madhi SA; Adrian P V; van Niekerk N; Mareletsi T; Cutland C, et al. Use of a rapid test of pneumococcal colonization density to diagnose pneumococcal pneumonia. Clin Infect Dis 2012 Mar 1; 54(5):601–9.
2 Sangil A; Calbo E; Robles A; Benet S; Viladot ME; Pascual V, et al. Aetiology of community-acquired pneumonia among adults in an H1N1 pandemic year: the role of respiratory viruses. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012 Oct; 31(10):2765–72.
3 Schuetz P; Briel M; Christ-Crain M; Stolz D; Bouadma L; Wolff M, et al. Procalcitonin to guide initiation and duration of antibiotic treatment in acute respiratory infections: an individual patient data meta-analysis. Clin Infect Dis 2012 Sep; 55(5):651–62.
4 Remmelts HHF; van de Garde EMW; Meijvis SCA; Peelen ELGCA, Damoiseaux JGMC, Grutters JC, et al. Addition of vitamin D status to prognostic scores improves the prediction of outcome in community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2012 Dec; 55(11):1488–94.
