Congreso ECCMID – Uso de la vacuna neumocócica conjugada de 13 serotipos en niños: ¿Cuál es la experiencia de la vida real?
En el Congreso Europeo de Micriobiología Clinica y Enfermedades Infecciosas, realizado en la ciudad de Barcelona, España, se desarrolló la importante temática del cambio del paradigma de la vacunación neumocócica.
La enfermedad neumocócica invasiva (ENI) afecta tanto a los niños pequeños como a los adultos mayor que 50 años. Sin embargo, la mortalidad asociada con esta entidad es mayor en los adultos.
A pesar de los avances registrados desde la introducción de las vacunas conjugadas la ENI continúa siendo la causa de una importante cantidad de casos y de muertes en diversos países, cualquiera fuere la forma clínica con que se presente: sepsis, neumonía o meningitis.
En 1911, Wright, en Sudáfrica, ensayó una vacuna neumocócica utilizando la célula bacteriana completa. En 1916 se publicaron los primeros trabajos de Lister con vacunas polisacáridas, y casi 50 años después se comenzó a utilizar una vacuna polisacárida con 14 serotipos de origen austríaco.
En 1983 Merck registró la vacuna polisacárida de 23 serotipos que todavía se utiliza para la inmunización de adultos. En 2001, Wyeth licenció la vacuna neumocócica conjugada de 7 serotipos (VNC-7) que con gran suceso se convirtió en la primera vacuna conjugada para uso pediátrico.
Con la introducción de esta vacuna se logró una importante reducción en la tasa de infecciones invasivas neumocócicas en el grupo de menores de 5 años. Casi una década después, GlaxoSmithKline registró una vacuna conjugada de 10 serotipos y Pfizer otra de 13 serotipos (VNC-13). Todas fueron licenciadas para ser utilizadas en niños. Recién en 2011 se licenció la VNC-13 para ser empleada en adultos.
Numerosos datos sugieren que el uso de la vacuna neumocócica polisacárida (VNP) en niños podría comprometer la subsecuente respuesta a las vacunas conjugadas en términos de interferencia en los títulos GMT, GMR, niveles de anticuerpos OPA y avidez(1,2). Si bien el impacto clínico de estos hallazgos no está completamente estudiado se supone que la administración de la VNP en niños no debería preceder a la VNC.
La eficacia de la VNC ha sido ampliamente demostrada. Según datos del CDC, la administración de la VNC-7 a partir de 2000 ha permitido evitar alrededor de 13 mil casos de ENI en menores de 5 años en 2005, y cerca de 62 mil entre 2001 y 2005. Esto sugiere un importante efecto de rebaño, ya que la vacuna benefició a sujetos de grupos etarios que no fueron vacunados.
Sin embargo, a los pocos años de introducción de la VNC-7 desde diversos países se comunicaron numerosos reportes de casos de ENI ocasionada por serotipos no incluidos en esa vacuna, tales como 19A, 1, 7F y 3, entre otros.
A partir de allí se desarrollaron las nuevas vacunas de 10 y 13 serotipos con la idea de cubrir precisamente esos serotipos emergentes.
La VNC-7 incluía a los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F. La de 10 serotipos agregó la cobertura contra los serotipos 1, 5 y 7F, y la de 13 serotipos además incluyó la cobertura contra los serotipos 3, 6A y 19A.
Se estima que la VNC-13 tiene una cobertura que alcanza al 63% de los casos de ENI reportados en Estados Unidos en menores de 5 años y del 78%-87% en Europa, donde la cobertura para niños menores de 2 años es algo mayor: 85%-93%.
La VNC-7, ampliamente utilizada en la población pediátrica en casi todos los países, fue aprobada sobre la base de estudios de inmunogenicidad, seguridad y eficacia. A partir de la experiencia recogida con esta vacuna fue establecido un correlato de eficacia basándose en criterios de inmunogenicidad para el licenciamiento de futuras vacunas a fin de evitar la realización de estudios de eficacia que hubieran demandado un período probablemente demasiado extenso.
La meta para definir la protección brindada por las nuevas vacunas era lograr un título de anticuerpos protectores de 0.35 mcg/ml para cada serotipo compartido, con lo cual demostrarían la no-inferioridad respecto a vacuna antineumocócica polisacárida conjugada (13-valente, adsorbida) Streptococcus pneumoniae.
Sobre la base de estos criterios fueron licenciadas las nuevas vacunas neumocócicas, la de 10 y la de 13 serotipos.
Pocos años después se realizaron numerosos estudios en diversos países y con diferentes end-points que demostraron la eficacia de la VNC-13.
En Estados Unidos, por ejemplo, dos años después de la introducción de la VNC-13 se observó una reducción del 88% en el número de casos de ENI causada por los serotipos adicionales en niños menores de 5 años de edad.
Un estudio llevado a cabo en Israel (3) evaluó el impacto de la introducción secuencial de la VNC-7 seguida de la VNC-13 en niños menores de 5 años de edad.
La VNC-7 fue introducida en el programa nacional de inmunizaciones de Israel en julio de 2009, y a partir de noviembre de 2010 fue gradualmente reemplazada por la VNC-13.
La vigilancia epidemiológica centrada en los casos de ENI permitió observar que la incidencia de la ENI ocasionada por los serotipos de la VNC-7 más el serotipo 6A se redujo 95% después de la introducción de la VNC-13, en comparación con la era pre-VNC-7.
Esa reducción se produjo en dos etapas: el 90% de disminución en el período de la VNC-7 y el 5% adicional en el de la VNC-13.
Las tasas de ENI por los 5 serotipos adicionales de la VNC-13 (1, 3, 5, 7F y 19A) inicialmente aumentó 47% pero subsecuentemente se redujo 79%, resultando en una disminución global del 70% en todo el período de estudio.
Por último, los casos asociados con serotipos no incluidos en las dos vacunas se duplicaron, pero las cantidades absolutas fueron muy pequeñas.
En total se registró una disminución del 63% en los episodios de ENI por todos los serotipos de neumococo (69% en los niños menores de 2 años y 48% en los niños de 2 a 4 años).
En España se comenzó con la vacunación con la VNC-7 en 2001, pasándose luego a la VNC-19 en 2009 y a la VNC- 13 en 2010. En la actualidad, la cobertura de la vacuna en niños menores de 2 años alcanza al 75%.
En un estudio (4) se evaluó su impacto sobre la tasa de ENI en diversos grupos etarios. Se observó una reducción global de la tasa de ENI del 37% entre los períodos 2004- 2009 y 2010-2013. En niños menores de 5 años la reducción fue del 69% (p menor que 0.001), mientras que en el grupo de 5 a 64 años de edad, que no fue vacunado, la disminución fue del 34% (p menor que 0.001).
En los mayores de 65 años, que tampoco recibieron la vacuna, la declinación alcanzó el 23% (p es igual a 0.024). La incidencia de casos causados por los serotipos incluidos en la VNC-13 fue del 81% (p menor que 0.001) en niños menores de 2 años, y del 52% en la población global (p menor que 0.001).
La eficacia de las vacunas conjugadas para la prevención de la ENI está ampliamente demostrada. Pero, con respecto a la neumonía su utilidad es más controvertida.
Varios trabajos sugirieron que la VNC-7 ha permitido reducir en alrededor de un tercio la incidencia de neumonía confirmada radiológicamente.
Con respecto a la VNC-13, un trabajo observacional prospectivo realizado en 8 unidades pediátricas de Francia recientemente publicado(5) mostró una reducción del 16% en el número de casos de neumonía adquirida en la comunidad (NAC) en niños de 2 a 5 años y del 32.8% en menores de 2 años, en comparación con el período prevacunación.
El número de casos de NAC por neumococo se redujo 63% y 53% el de NAC con derrame.
En otro estudio conducido en Estados Unidos (6) se pudo apreciar que después de 2 años de introducida la vacuna de 13 serotipos se registró una caída del 64% en la tasa de ENI en los niños menores de 2 años y, al mismo tiempo, se vio una reducción del 21% en la tasa de neumonía por cualquier causa en niños menores de 2 años, y del 17% entre los niños de 2 a 4 años.
La tasa de neumonía neumocócica cayó 40% en los niños menores de 2 años y 33% en los de 2 a 4 años, y la tasa de empiema, disminuyó 50% y 40%, respectivamente.
También se observaron caídas en la tasa de otitis media aguda (OMA) luego de la introducción de la VNC-13.
En Israel se comunicó una disminución del 30% y del 78% en la incidencia de OMA por neumococo en niños menores de 2 años de edad después de la introducción de las vacunas de 7 y de 13 serotipos, respectivamente, en comparación con el período previo a la VNC-7(7).
Un estudio realizado en Francia (8) mostró una significativa reducción (49%) en la tasa de portación nasofaríngea en niños con OMA vacunados con la VNC-13, en comparación con sujetos no vacunados, particularmente de los serotipos 19A y 7F. Recientemente fueron comunicados datos similares por un estudio llevado a cabo en Inglaterra (9).
Según la Organización Mundial de la Salud la vacuna neumocócica conjugada forma parte del programa de inmunización en 82 países de los 5 continentes.
Sin embargo, todavía quedan muchos desafíos por vencer: i) analizar nuevas indicaciones de la vacuna; ii) mejorar la adherencia a los esquemas de inmunización; iii) optimizar la vacunación de los grupos de alto riesgo de enfermedad neumocócica.
En Europa, la EMEA aprobó el uso de la VNC-13 para niños de 6 meses a 5 años en diciembre de 2009, y para mayores de 50 años en noviembre de 2011. En diciembre de 2012 la vacuna fue aprobada para niños y adolescentes de 6 a 17 años, y en julio de 2013 para adultos de 18 a 49 años. Sin embargo, todavía es necesario mejorar la adherencia de los pacientes a los esquemas de inmunización, particularmente en las dosis de refuerzo. No debe olvidarse la importancia de continuar con la vigilancia epidemiológica.
Referencias
1 Martinón-Torres F. Should the Indication of Pneumococcal Polysaccharide Vaccine in Children Be Definitively Withdrawn? Clin Infect Dis 2014 May 5. [Epub ahead of print].
2 Sigurdardottir ST; Center KJ; Davidsdottir K; Arason VA; Hjalmarsson B; Elisdottir R, et al. Decreased immune response to pneumococcal conjugate vaccine after 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in children. Vaccine 2014 Jan 9; 32(3):417-24.
3 Ben-Shimol S; Greenberg D; Givon-Lavi N; Elias N; Glikman D; Rubinstein U, et al. Rapid reduction in invasive pneumococcal disease after introduction of PCV7 into the National Immunization Plan in Israel. Vaccine. 2012 Oct 12; 30(46):6600-7.
4 Guevara M; Ezpeleta C; Gil-Setas A; Torroba L; Beristain X; Aguinaga A, et al. Reduced incidence of invasive pneumococcal disease after introduction of the 13-valent conjugatevaccine in Navarra, España, 2001-2013. Vaccine 2014 May 7; 32(22):2553-62.
5 Angoulvant F; Levy C; Grimprel E; Varon E; Lorrot M; Biscardi S, et al. Early impact of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine on community-acquired pneumonia in children. Clin Infect Dis 2014 Apr; 58(7):918-24.
6 Simonsen L; Taylor RJ; Schuck-Paim C; Lustig R; Haber M, et al. Effect of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine on admissions to hospital 2 years after its introduction in the USA: a time series analysis. Lancet Respir Med 2014 May;2(5):387-94.7- Dagan R, et al. Impact of PCV7 and PCV13 introduction into NIP on incidence of otitis media in Israel. 53° ICAAC 2013, abstract #G-1451.
8 Cohen R; Levy C; Bingen E; Koskas M; Nave I; Varon E. Impact of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine on pneumococcal nasopharyngeal carriage in children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2012 Mar; 31(3):297-301.
9 van Hoek AJ; Sheppard CL; Andrews NJ; Waight PA; Slack MP; Harrison TG, et al. Pneumococcal carriage in children and adults two years after introduction of the thirteen valent pneumococcal conjugate vaccine in England. Vaccine 2014 Mar 21. [Epub ahead of print].
