Durante el Congreso Europeo de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ECCMID) realizado en la ciudad de Barcelona, España, una de las conferencias destacadas fue: En la era de la multirresistencia del manejo del uso de antimicrobianos.
Para el Dr. Bassetti, el resumen del manejo de los antimicrobianos se centra en dos aspectos importantes en conjunto. El primero tiene que ver con la selección adecuada del fármaco, del momento de su administración, de la dosis y de la duración del tratamiento; el segundo, con el control de la infección. La combinación de ambos representa la mejor estrategia de manejo.
Actualmente se conoce el impacto que tiene la administración del tratamiento adecuado desde el comienzo (1-5). Esto es particularmente importante en el tratamiento de infecciones por bacterias gram negativas. Así lo evidenció Tumbarello y cols. en su estudio publicado en 2007, en el cual se demostró que en pacientes con sepsis causada por enterobacterias productoras de BLEE, la mortalidad era del 18,5% si se trataba adecuadamente desde el inicio versus del 59,5% si se trataba incorrectamente desde el inicio (p menor que 0,001). Además, se comprobó que si el tratamiento adecuado se administraba dentro de las primeras horas, la mortalidad era del 18%; en cambio, si se cambiaba al tratamiento correcto una vez que se disponía de los resultados de susceptibilidad, la mortalidad era del 52% (p menor que 0,001). Por último, en este estudio se demostró que en este tipo de infecciones, el tratamiento con carbapenems era la mejor opción (6).
Los carbapenems son el tratamiento de elección en primera línea en las infecciones causadas por microorganismos BLEE+. Sin embargo, un mayor uso de estos antibióticos implica a su vez una mayor resistencia a ellos. Por ejemplo, en el estudio de Carmeli y cols. se indicó que en infecciones por Pseudomonas aeruginosa, el hazard ratio para desarrollar resistencia a imipenem era de 44, mientras que empleando ceftazidime el HR era de 0,8, con piperaciclina de 5,2 y con ciprofloxacina de 9,27.
Otro estudio de Carmeli y cols. demostró un aspecto importante. Tras analizar 779 aislamientos se observó que los antibióticos con mayor posibilidad para seleccionar P. aeruginosa resistente a imipenem, eran los cerbapenems del grupo 2 (imipenem y meropenen) (p menor que 0,0001), los aminoglucósidos (p es igual 0,034) y las penicilinas (p es igual 0,05) (8).
Otro aspecto a destacar tiene que ver con la importancia de poder predecir una infección por P. aeruginosa. En una publicación del año 2009, se pretendió hacer énfasis en cuáles eran los pacientes en riesgo para tener una infección por este microorganismo, tras analizar los datos provenientes de 151 pacientes con sepsis por P. aeruginosa y 152 pacientes con sepsis por enterobacterias. Se determinó que los factores de riesgo eran: inmunodeficiencia grave, edad mayor que 90 años, uso de antibióticos dentro de los 30 días previos, presencia de catéter venoso central o de catéter urinario. Adicionalmente se indicó que teniendo al menos dos de estos factores de riesgo, el riesgo de padecer una infección por P. aeruginosa era del 25% (9).
Los carbapenems de uso clínico se dividen en dos grupos:
• En el grupo 1 se encuentra ertapenem, recomendado en primera línea para tratar infecciones complicadas adquiridas en la comunidad, en el caso de bajo riesgo de infecciones por Pseudomonas/ Acinetobacter, en infecciones intra-abdominales, en terapias dirigidas y en casos de desescalado antimicrobiano.
• En el grupo 2 se encuentran imipenem, meropenem y doripenem, recomendados en infecciones graves adquiridas en el hospital, en casos de riesgo elevado de infecciones por Pseudomonas/ Acinetobacter y en terapias dirigidas.
El segundo tipo de infecciones sobre las cuales se hará hincapié en esta revisión, son las infecciones por Candida spp.
En relación con el manejo de las infecciones por Candida, indicar que se trata de un concepto bastante similar al del manejo de las infecciones bacterianas:
• Enfoque correcto del tratamiento (terapia empírica vs. Terapia preventiva)
• Diagnóstico y tratamiento temprano
• Control de la fuente de infección
• Acierto en las acciones desde el primer momento
• Desescalado del fármaco
• Duración del tratamiento
Una de las primeras publicaciones sobre los programas de manejo de antifúngicos, fue el estudio de Valerio y cols. en el que, analizando el uso de estos fármacos, se determinó que sólo en el 51,3% de los casos este uso fue considerado apropiado. Además, en el 16% de los casos éste fue considerado innecesario (10).
Terapia empírica vs. terapia preventiva
Se sabe que el uso empírico de los antifúngicos, es decir, en base a los síntomas silentes, no es adecuado. El estudio de Schuster y cols. demostró que el uso empírico de fluconazol respecto a placebo, no representa ninguna mejoría en términos de mortalidad ni de impacto sobre la micosis invasiva (11). En casos como éste cabe la duda de si lo incorrecto es el fármaco o la estrategia empleada.
Fluconazol es un fármaco ampliamente conocido, económico y con un buen perfil de seguridad. Sin embargo, este antifúngico no es activo frente a C. krusei, posee actividad limitada frente a C. glabrata, posee altas tasas de resistencia, tiene actividad limitada frente a biopelículas, es fungiestático y ha mostrado ser inferior –en al menos un estudio clínico aleatorizado– a las equinocandinas, incluso frente a C. albicans.
Con el fin de establecer la estratificación del riesgo de los pacientes, se emplean modelos de riesgo predictivo. Uno de ellos es el de Ostrosky y cols., en cuyo estudio se buscó demostrar que la profilaxis con una equinocandina era mejor que placebo. Para ello, se aleatorizaron 222 pacientes adultos que permanecieron en la Unidad de Cuidados Intensivos durante mayo o igual que 3 días, a recibir caspofungina o placebo. Se trataba de pacientes con ventilación mecánica y catéter de vena central, que recibían antibióticos de amplio espectro y con al menos uno de los siguientes factores de riesgo: nutrición parenteral, diálisis, cirugía mayor, pancreatitis, uso de esteroides o fármacos inmunosupresores (12).
Los resultados mostraron que este enfoque no era el adecuado. Aunque las incidencias de candidiasis invasiva (CI) probada o probable y de CI probada fueron mayores con placebo (16,7% y 4,8%) que con caspofungina (9,8% y 1,0%), las diferencias no fueron significativas (12).
Queda claro que para la estratificación del riesgo de los pacientes, hace falta algo más. Es aquí cuando entra en juego el potencial predictivo de los biomarcadores. Recientemente se publicó un estudio que demostró la utilidad de la determinación del Beta-Dglucano en la estratificación de los pacientes13. Por esta razón el Dr. Bassetti propone la siguiente estrategia para iniciar la terapia antifúngica preventiva, basada en el modelo de Ostrosky y cols., la colonización por Candida y/o la utilidad del Beta – D-glucano (12,13).
Tratamiento temprano
Es importante dar inicio a la terapia antifúngica lo antes posible. De acuerdo con el estudio de Morrell y cols., se debe iniciar este tratamiento dentro de las 12 horas siguientes a los resultados del cultivo micológico (14). Sin embargo, dado que esto puede tardar de 2-3 días, es necesario actuar antes poniendo en práctica el enfoque profiláctico.
Control de la fuente de infección
Bassetti y cols. analizaron en un estudio multicéntrico, un total de 216 episodios de candidemia con choque séptico. Se demostró que no sólo es importante la administración de una terapia adecuada sino también un control adecuado de la fuente de infección. De hecho, de acuerdo al análisis multivariante de supervivencia, el control inadecuado de la fuente de infección, el tratamiento antifúngico inadecuado e incrementos de un punto en la puntuación APACHE II, fueron identificados como variables independientes asociadas con una mayor tasa de mortalidad a los 30 días (15).
Acierto en las acciones desde el primer momento
En lo referente a los fármacos que pueden utilizarse para tratar infecciones por Candida, existen al menos dos publicaciones que apoyan el uso de equinocandinas. Ortega y cols. Analizaron 433 episodios de candidemia que ocurrieron durante dos periodos de tiempo: 1993-2004 y 2004-2008. La mortalidad global registrada fue del 30%; sin embargo, se demostró que ésta se redujo de forma importante si se comparan ambos periodos de tiempo (36% vs. 22%), debido principalmente al uso de equinocandinas (15).
El segundo estudio, llevado a cabo por Andes y cols., obtuvo una conclusión similar a la del estudio anterior: la mortalidad registrada en los pacientes tratados con equinocandinas fue menor que en los pacientes tratados con otros antifúngicos (27% vs. 36%, p menor que 0,0001)(16).
Las guías de la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ESCMID) apoyan fuertemente el uso de equinocandinas como terapia de primera línea en el tratamiento de infecciones por Candida (17).
Las razones por las cuales se recomienda el uso de las equinocandinas se sustentan en (17):
• Amplio espectro
• Baja tasa de resistencia
• Actividad sobre biopelículas
• Actividad fungicida
• Perfil de seguridad
• Menos interacciones con otros fármacos
• Superioridad a flucozamol de acuerdo, al menos, con un ensayo clínico aleatorizado
Desescalado del fármaco
Las guías suelen ser confusas a la hora de abordar el tema sobre el desescalado de los tratamientos. Todas recomiendan hacerlo en caso de que la especie aislada sea susceptible al fármaco, que el paciente se encuentre clínicamente estable y que esté en capacidad de tomar medicamentos orales. El problema radica en la discordancia en cuanto a la indicación del momento adecuado para hacerlo, ya que no existen evidencias clínicas sino recomendaciones basadas en opiniones de expertos (17-19).
La Sociedad Italiana de Terapia Antimicrobiana recomienda que el desescalado a partir de una equinocandina a fluconazol intravenoso u oral, debe realizarse cuando el paciente se encuentra clínicamente estable y la cepa aislada es susceptible a fluconazol (20). De acuerdo con la opinión del Dr. Bassetti, el momento exacto del cambio a fluconazol es desconocido y puede variar entre cada paciente, dependiendo de factores relacionados con el paciente y con el patógeno.
Para finalizar, el Dr. Bassetti mostró una comparación entre los paradigmas antiguos y nuevos en el tratamiento de las infecciones por Candida spp.
REFERENCIAS
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8. Carmeli Y, Lidji SK, Shabtai E, Navon-Venezia S, Schwaber MJ. The effects of group 1 versus group 2 carbapenems on imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa: an ecological study. Diagn Microbiol Infect Dis. 2011 Jul;70(3):367-72.
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