Congreso ECCO 2013 – Cáncer en la Enfermedad Intestinal Inflamatoria:¿Qué se debiese estar haciendo?
La décimo séptima versión del Congreso Europeo de Cáncer ECCO en el año 2013 se desarrolló en esta oportunidad en la cuidad de Amsterdam, Países Bajos, entre el 27 de septiembre y 01 de octubre. ¿Como luchar contra los desafíos en la Enfermedad Intestinal Inflamatoria?, fue uno de sus principales lineamientos.
La colitis ulcerosa —y muy probablemente también la enfermedad de Crohn— están asociadas con un incremento en el riesgo de cáncer colorrectal.
Los programas de vigilancia hasta ahora han sido imperfectos para localizar cambios premalignos o para detectar la malignidad en un estadio temprano.
En el período 1971 – 2001 en el Hospital St. Mark fue realizada una vigilancia colonoscópica en pacientes con colitis ulcerosa extensa de larga evolución con más de 600 sujetos sometidos a dicha práctica.
El período de seguimiento alcanzó los 5932 paciente-años, siendo la media del seguimiento de 8.5 años. Se realizaron colonoscopias cada 1 o 2 años (un total de 2627 colonoscopias) con el 99% de intubación cecal. Setenta y cuatro (12%) pacientes desarrollaron displasia o cáncer; más específicamente, el 5% (30 casos) de los pacientes desarrolló cáncer.
Los cánceres fueron clasificados como: a) Dukes A: 10 casos; b) Dukes B: 6 casos; c) Dukes C: 9 casos; y d) diseminado: 4 casos.
En forma llamativa, la mitad de los cánceres fue detectada fuera de las colonoscopias de vigilancia.
Actualmente, los descubrimientos recientes en el campo de la vigilancia permiten la estratificación del riesgo debido a una mejor tecnología y técnicas endoscópicas, como también el manejo de las lesiones displásicas.
Ahora bien, ¿todos los pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) portan el mismo riesgo?
La respuesta es negativa.
El manejo de las lesiones según las nuevas estrategias de vigilancia establece que la colectomía ya no es más obligatoria para una lesión displásica aislada. Pudiéndose realizar polipectomía/resección mucosa endoscópica con tomas de biopsia perilesionales.
Los lineamientos para la vigilancia en la enfermedad inflamatoria intestinal establecen que según la estratificación de riesgo se debe realizar colonoscopias cada 5 años en caso de riesgo bajo, y más frecuentemente en caso de riesgo alto.
Se deben evaluar: la extensión de la enfermedad, la inflamación, los antecedentes familiares y la presencia de colangitis esclerosante primaria (PSC).
El 60% de los pacientes es de bajo riesgo. Se realizan biopsias aleatorias con cromoendoscopia y, en caso de enfermedad de Crohn se debe realizar vigilancia colonoscópica y vigilancia del pouch.
El programa ASSURANCE representa un nuevo sistema de manejo de la vigilancia del cáncer.
Para el cáncer en la colitis ulcerosa se necesita una estrategia dual que está dada por la vigilancia y la detección precoz.
Con la finalidad de prevenir el desarrollo del tumor se debe disminuir la inflamación (incluyendo los episodios de brotes), lo que presenta un efecto directo sobre la génesis tumoral.
Un antiguo estudio realizado por Misiewicz, et al. (Lancet 1965) comparó sulfasalazina vs. placebo en el mantenimiento de la remisión en pacientes con colitis ulcerosa.
Los resultados mostraron que la tasa de recaídas al año fue del 73% con placebo vs. el 21% con sulfasalazina.
Por otra parte, el estudio de Kane, et al. (Am J Gastroenterol 2003) mostró que la falta de adherencia al tratamiento con mesalazina incrementó el riesgo de recaídas de la enfermedad.
La mesalazina mantuvo la remisión clínica en más del 90% de los pacientes bajo tratamiento durante más de un año (Kamm, et al. Gut 2012).
La administración de esta droga una vez al día fue tan efectiva, o aún más efectiva, que la administración 2 veces/día.
El estudio PODIUM comparó la eficacia de dos diferentes pautas de tratamiento de mesalamina de liberación prolongada (2 g/día) en el mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa: i) una pauta convencional, o sea, de 1 g dos veces al día vs. ii) el uso en monodosis (2 g en toma única).
PODIUM fue un estudio aleatorizado, en múltiples centros, a simple ciego, cuyo punto final primario fue la comparación de la tasa de remisión a un año según la puntuación del índice de actividad de la colitis ulcerosa (UC-DAI).
Dentro de los puntos finales secundarios se analizó el cumplimiento de las dos pautas terapéuticas, el tiempo hasta la recaída, su gravedad y los hallazgos endoscópicos.
Fueron incluidos 362 pacientes con colitis ulcerosa en remisión que fueron aleatorizados 1:1 a las 2 pautas de dosificación.
A los 12 meses, en el grupo con monodosis de mesalamina el 70.9% de los pacientes mantenía la remisión, frente al 58.9% del grupo que recibió 2 dosis diarias, una diferencia que fue estadísticamente significativa.
El cumplimiento del tratamiento evaluado según la medicación devuelta por los pacientes no fue diferente entre ambos grupos de tratamiento.
Es decir, que en la prescripción de los 5-ASA (ácido 5-aminosalicílico) se disminuyó la frecuencia de la dosificación de 3 dosis por día con sulfasalazina a una sola dosis diaria con mesalamina.
El estudio de Rubin, et al. (Inflam Bowel Dis 2009) mostró el interés de los pacientes en cambiar el tratamiento hacia un régimen de una sola toma diaria.
El mantenimiento de la adherencia a los tratamientos con 5-ASA ha demostrado poder para disminuir los episodios de colitis, reducir la extensión de la enfermedad y, fundamentalmente, disminuir el riesgo de cáncer.
El mayor riesgo de recaídas está asociado con la presencia de inflamación macro y microscópica y con un nivel elevado de calprotectina fecal.
Es importante mencionar que cuanto más profunda sea la remisión menor será la posibilidad de recaídas y, consecuentemente, menor será el riesgo de desarrollar cáncer.
Respecto a la remisión, el gran interrogante que todavía subyace es que aún no se conoce si la intensificación del tratamiento (con la finalidad de alcanzar la remisión) origina los mismos resultados mejorados, tal como los observados en pacientes que inicialmente logran la remisión fácil.
La sospecha es que la intensificación del tratamiento llega a estos resultados en algunos pacientes, pero no en otros.
Los pacientes que no alcanzan la remisión en forma rápida, o fácilmente, probablemente sean de un grupo biológico mixto.
En conclusión, podría ser valedero intensificar el tratamiento con la finalidad de alcanzar la cicatrización de la mucosa.
Tal como ya fue mencionado, los pacientes con colitis ulcerosa presentan un riesgo incrementado para el desarrollo de cáncer colorrectal.
Este riesgo aumenta principalmente con la mayor duración de la colitis, con mayor extensión anatómica de la enfermedad y/o con la asociación con colangitis esclerosante primaria.
Pero los trabajos más recientes refuerzan el rol carcinogénico de la inflamación mucosa de larga evolución (independientemente de la intensidad de la inflamación), por lo que brinda un argumento adicional al difundido concepto de cicatrización de la mucosa como blanco final de los tratamientos actuales y futuros.
Hasta ahora, la vigilancia colonoscópica repetida con biopsias —dirigidas sobre las lesiones visibles asociadas con múltiples biopsias aleatorias realizadas sobre la mucosa endoscópicamente normal— permanece como el mejor camino para la detección de la displasia mucosa (una lesión precancerosa) y, en consecuencia, para disminuir la mortalidad por cáncer asociado con colitis en los pacientes con colitis ulcerosa.
La quimio prevención del cáncer colorrectal es una estrategia muy promisoria para reducir el riesgo de cáncer asociado con colitis en esta población de pacientes.
En particular, la mayoría de los datos epidemiológicos disponibles muestra un rol preventivo para los derivados del ácido 5-aminosalicílico (5-ASA).
Aunque los principales mecanismos por los cuales los 5-ASA reducen el riesgo de cáncer asociado con colitis no son perfectamente conocidos y permanecen controversiales se presume que los receptores PPARs se encuentran involucrados. El receptor PPARy está involucrado, tanto en la inflamación como en el cáncer, actuando como un gen supresor de tumores.
Los 5-ASA se ligan a los receptores PPARy induciendo su activación. Esta activación normalizaría la respuesta génica mediada por PPAR que, a su vez, limitaría el proceso inflamatorio.
El ácido 5-aminosalicílico es un potente ligando activador de los PPARy que inhibe la inflamación a través de la eliminación de los radicales libres y, consecuentemente, interfiriendo con el metabolismo del ácido araquidónico.
El trabajo de Luciani MG, et al. (Gastroenterology 2007) mostró que el 5-ASA causó que las células se acumularan reversiblemente en la fase S, y activó un check point del ciclo celular ATR-dependiente.
La activación del check point de replicación puede lentificar la replicación del ADN y mejorar la fidelidad de esa replicación, lo cual estimula el mantenimiento de la estabilidad genómica y contrarresta la carcinogénesis.
El metaanálisis de Velayos F, et al. (Am J Gastroenterol 2005) que incluyó 9 estudios (3 de cohorte y 6 de casos y controles), con 334 casos de cáncer y 140 casos de displasia y un total de 1932 pacientes, demostró que la administración de 5-ASA estuvo asociada con menor riesgo de cáncer colorrectal (OR es igual a 0.51, [IC 95%: 0.37 – 0.69]), y también con menor riesgo para cáncer colorrectal y displasia combinados (OR es igual a 0.51, [IC 95%: 0.38 – 0.69]).
El estudio epidemiológico llevado a cabo por Van Staa TP, et al. (Gut 2005) tuvo como finalidad evaluar el riesgo de cáncer colorrectal en pacientes que estaban recibiendo ácido 5-aminosalicílico por causa de enfermedad intestinal inflamatoria.
Se utilizó la General Practice Research Database, que contiene los registros de cuidados primarios de 5 millones de personas en el Reino Unido, para identificar los usuarios de mesalazina, balsalazida, olsalazina, o sulfasalazina con antecedentes de enfermedad intestinal inflamatoria.
En un análisis de casos-controles anidado cada uno de los casos de cáncer colorrectal incidente (bajo el uso de cualquiera de los 5-ASA en los 6 meses previos al diagnóstico de cáncer colorrectal) fue igualado por edad, sexo y tiempo calendario con 6 controles que también estaban recibiendo 5-ASA.
Los pacientes fueron luego clasificados según la regularidad del uso.
Los resultados de este estudio mostraron que la población incluyó 18.969 pacientes, de los cuales 100 desarrollaron cáncer colorrectal durante la exposición a 5-ASA.
La mayoría de estos casos tenía antecedentes de colitis ulcerosa (76 pacientes).
En el análisis de casos vs. controles los usuarios regulares (definidos como los que tuvieron mayor o igual que 6 prescripciones de 5-ASA en los 12 meses previos) tuvieron un riesgo disminuido de cáncer colorrectal, en comparación con los usuarios irregulares (OR crudo es igual a 0.70, [IC 95%: 0.44 – 1.03] OR ajustado es igual a 0.60, [IC 95%: 0.38 – 0.96]).
Los usuarios regulares de sulfasalazina con 6 a 12 prescripciones previas tuvieron un OR ajustado de 0.95 (IC 95%: 0.22 – 4.11); con 13 a 30 prescripciones previas el OR ajustado fue 0.41 (IC 95%: 0.14 – 1.20); y con más de 30 prescripciones el OR ajustado fue de 0.77 (IC 95%: 0.37 – 1.60).
Mientras que para los usuarios de mesalazina los valores fueron: OR ajustado 1.13 (IC 95%: 0.49 – 2.59); OR ajustado 0.30 (IC 95%: 0.11 – 0.83) y OR ajustado 0.31 (IC 95%: 0.11 – 0.84), respectivamente. Por lo que se puede concluir que estos resultados mostraron que el uso regular de 5-ASA estuvo asociado con una reducción en el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal en los pacientes con colitis ulcerosa; y que el uso consistente con mayor número de prescripciones reforzó la disminución del riesgo.
El estudio realizado por Bernstein CN, et al. (Am J Gastroenterol 2011) fue un trabajo poblacional utilizando la base de datos epidemiológicos de enfermedad intestinal inflamatoria de la Universidad de Manitoba; y tuvo como objetivo determinar si el uso de 5-ASA estuvo asociado con un riesgo reducido de cáncer colorrectal en personas con enfermedad intestinal inflamatoria.
Se analizaron todas las visitas de cuidados de la salud entre 1984 y 2008 de todos los residentes de Manitoba con enfermedad intestinal inflamatoria y todas las prescripciones usadas desde 1995. En 2008 había 8744 sujetos con enfermedad intestinal inflamatoria (4325 con colitis ulcerosa y 4419 con enfermedad de Crohn). Del total de pacientes, 4851 eran mujeres.
En el estudio I se evaluó la incidencia de cáncer colorrectal entre los usuarios de 5-ASA (mayor o igual que 1 año, mayor o igual que 5 años de uso acumulado), en comparación con los no–usuarios.
En el estudio II se evaluó una cohorte de los pacientes con cáncer colorrectal (n es igual a 101) diagnosticado entre 1995 y 2008 igualada a una cohorte control según edad, sexo, duración de la enfermedad y diagnóstico de enfermedad sin cáncer colorrectal (n es igual a 303).
Los resultados mostraron que en el estudio I los HR para cáncer colorrectal entre los usuarios de 5-ASA fueron de 1.04 (IC 95%: 0.67 – 1.62; p es igual a 0.87) en aquellos con más de un año de uso y un HR de 2.01 (IC 95%: 1.04 – 3.90; p es igual a 0.038) en pacientes con más de 5 años de uso, y sin diferencias cuando se evaluó según diagnóstico.
Los pacientes varones, pero no las mujeres, que utilizaron 5-ASA por más de 5 años tuvieron un riesgo incrementado de cáncer colorrectal.
En el estudio II, los casos de cáncer colorrectal tuvieron un uso similar de cualquiera de los 5-ASA, comparados con los controles por más de un año de uso (HR igual a 1.02, [IC 95%: 0.60 – 1.74]) o más de 5 años (HR igual a 1.96, [IC 95%: 0.84 – 4.55]), una media similar en el número de prescripciones de 5-ASA de 10 vs. 11 (p igual a 0.8) y un media similar del número de dosis-días de 330 vs. 410 (p igual a 0.69).
Por lo tanto, se puede decir que estos resultados soportan como conclusión que los 5-ASA no fueron útiles como quimioprofilaxis del cáncer colorrectal en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria.
Beaugerie L, et al. (JCC 2009) realizaron un estudio de cohorte transversal en el que evaluaron 19.486 pacientes con el 30% de ellos recibiendo tratamiento con tiopurinas.
Entre los pacientes evaluados había 2841 sujetos con colitis extensa de más de 10 años de evolución. Se esperaban varios casos de cáncer colorrectal.
Los resultados de este estudio mostraron que la administración de tiopurinas presentó un OR de 0.28 para cáncer colorrectal/displasia de alto grado; observándose la misma reducción tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa.
¿Cuál es el enfoque actual para el cáncer en la enfermedad intestinal inflamatoria? ¿Qué es lo que se debería estar haciendo?
Las respuestas a estos interrogantes comprenden:
• Vigilancia: con adopción de nuevas estrategias.
• Optimización del tratamiento con mesalazina: respecto a la adherencia, dosificación y formulación. La reducción de las tasas de cáncer tiene gran influencia en la práctica médica.
• Adoptar como objetivo terapéutico el alcance de la remisión.
