Congreso ECCO – Direcciones futuras para la cicatrización de la mucosa
El 8º Congreso ECCO, organizado por la Organización Europea de la Enfermedad de Crohn y Colitis, realizado en la ciudad de Viena, Austria, tuvo como una de sus principales ponencias la Enfermedad Intestinal Inflamatoria: Luchando contra los desafíos.
Respecto a la cicatrización mucosa quedan algunos interrogantes pendientes, a saber:
• Qué umbral de cicatrización mucosa es clínicamente relevante.
• Cómo y dónde se debe inspeccionar la mucosa.
• ¿Hay buenos marcadores sustitutos que puedan ser usados en la clínica?
• ¿Es un nuevo blanco?
El subscore endoscópico de mayo está determinado por los hallazgos de la proctosigmoideoscopia flexible que se puntúa de la siguiente manera:
– 0: Normal o enfermedad inactiva.
– 1: Enfermedad leve (eritema, patrón vascular disminuido, leve friabilidad).
– 2: Enfermedad moderada (eritema marcado, patrón vascular ausente, friabilidad, erosiones).
– 4: Enfermedad severa (sangrado espontáneo, ulceraciones).
En la colitis ulcerosa la cicatrización mucosa precoz con infliximab estuvo asociada con mejorías en los resultados clínicos a largo plazo, tal como lo mostró el estudio de Colombel JF, et al. (Gastroenterology 2011). Los pacientes tratados con infliximab con subscores endoscópicos menores en la semana 8 fueron los que tuvieron menor probabilidad de progresar a colectomía a través de las 54 semanas de la evaluación de seguimiento (p es igual a 0.0004).
Esta tendencia no se observó entre los pacientes que recibieron placebo (p es igual a 0.47).
Los pacientes con subscores endoscópicos menores también lograron mejores resultados sintomáticos y de uso de corticosteroides en las semanas 30 y 54 (p menor que 0.0001 para infliximab).
Entre los pacientes que alcanzaron la respuesta clínica en la semana 8 —según los subscores endoscópicos de esa semana— las tendencias en los resultados clínicos subsecuentes fueron generalmente consistentes con los de la población general. Entre los pacientes que alcanzaron la remisión clínica no se observaron esas tendencias.
El trabajo de Hébuterne X, et al. (Gut 2013) tuvo como objetivo evaluar la eficacia de certolizumab pegol para mejorar las lesiones endoscópicas en pacientes con enfermedad de Crohn ileocolónica activa.
En este estudio realizado en múltiples centros, abierto, de fase III, se enrolaron 89 pacientes adultos con enfermedad endoscópica activa con score del índice CDEIS es mayor o igual a 8 puntos.
Se realizaron evaluaciones endoscópicas en las semanas 0, 10 y 54. La valoración de resultado primario fue la media de cambio en el score CDEIS en la semana 10; mientras que las mediciones de resultados secundarios incluyeron: i) respuesta endoscópica (disminución en el score CDEIS mayor que 5 puntos); ii) remisión (score CDEIS menor que 6 puntos); iii) remisión completa (score CDEIS menor que 3 puntos); iv) cicatrización mucosa (sin úlceras) en las semanas 10 y 54.
Las tasas de respuesta endoscópica, la remisión endoscópica, la remisión endoscópica completa y la cicatrización mucosa en la semana 10 fueron del 54%, 37%, 10% y 4%, respectivamente. Mientras que en la semana 54 las tasas correspondientes fueron: 49%, 27%, 14% y 8%, respectivamente.
En conclusión, se puede decir que el tratamiento con certolizumab pegol mejoró las lesiones endoscópicas; y que estos beneficios se observaron en forma temprana a partir de la semana 10; y que, en general, fueron mantenidos a través de la semana 54.
Ahora bien, ¿cuál es el umbral pronóstico en la enfermedad de Crohn?
Los datos del trabajo de Schnitzler F, et al. (Inflamm Bowel Dis 2009) permiten aseverar que la cicatrización mucosa estuvo asociada con una significativamente menor necesidad de cirugías abdominales mayores durante el seguimiento a largo plazo (14.1% de los pacientes con cicatrización mucosa necesitaron cirugía mayor abdominal versus el 38.4% de los pacientes sin cicatrización mucosa; p menor que 0.0001).
Dentro de los interrogantes antes mencionados, y que persisten actualmente, se encuentran cómo y dónde se debe inspeccionar la mucosa.
La pérdida de la función de barrera intestinal tiene un importante rol en la patogénesis de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Una causa potencial para la pérdida de la función de barrera está representada por la descamación de las células epiteliales intestinales durante la inflamación.
La endomicroscopia confocal detecta la descamación de las células epiteliales intestinales —y los defectos locales de la función de barrera— como pequeñas plumas o pelos de fluoresceína que fluyen a través del epitelio.
En pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en remisión clínica algunos investigadores han reportado que un incremento en la descamación celular con “goteo” de fluoresceína estuvo asociado con recaídas subsecuentes dentro de los 12 meses del examen endoscópico.
Se ha desarrollado un sistema de gradación basado en el aspecto de la mucosa intestinal en la endomicroscopia confocal.
La sensibilidad, la especificidad y la precisión del sistema de gradación para predecir un brote de la enfermedad intestinal inflamatoria fueron del 63%, 91% y 79%, respectivamente.
Es decir, que la descamación celular y la pérdida de barrera detectada por endomicroscopia confocal predijeron recaídas en la enfermedad inflamatoria intestinal; lo cual, a su vez, mostró el potencial de este examen como herramienta diagnóstica para el manejo de la enfermedad.
La endoscopia con cápsula colónica representa una nueva tecnología diagnóstica para la exploración del colon.
Varios estudios clínicos han mostrado que esta técnica es posible, precisa y segura en pacientes que sufren enfermedades colónicas; y podría ser una alternativa válida a la colonoscopia convencional en algunos casos seleccionados, tales como los de los pacientes que rechazan la colonoscopia convencional, o en pacientes con contraindicaciones para la colonoscopia, o cuando ésta es incompleta.
Es importante mencionar que, en la actualidad, la colonoscopia óptica convencional está considerada como el gold standard para el diagnóstico y el tratamiento del colon, presentando un riesgo global de complicaciones de aproximadamente 0.3%, que se eleva al 2% cuando se incluyen procedimientos terapéuticos.
Con referencia al intestino delgado se puede decir que se está desarrollando y validando un score endoscópico de severidad específicamente adaptado para la exploración del intestino delgado por medio de la cápsula inalámbrica en el enfermedad de Crohn: el score WC-CDEIS (Wireless Capsule-Crohn’s Disease Endoscopy Index of Severity).
El estudio de validación será realizado en pacientes con enfermedad de Crohn que concurren a los diferentes centros del grupo GETAID (Groupe d’Etude Thérapeutique dans les Affections Inflammatoires Digestives).
Dentro de los interrogantes pendientes anteriormente mencionados está el referido a la existencia de algún buen marcador sustituto para identificar la cicatrización mucosa que pueda ser utilizado en la clínica.
Necesita ser clarificado el rol de los índices clínicos, tales como el índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI), el índice de Harvey-Bradshaw (HBI) y los marcadores sustitutos, tal como la proteína C reactiva (PCR), y la calprotectina fecal para indicar remisión, tal como lo determina la endoscopia.
El estudio de Björkesten CG, et al. (Gastroenterology 2012) analizó el rol de los marcadores sustitutos y de los índices clínicos en forma separada, y en combinación, a través de la comparación con el score endoscópico de actividad de la enfermedad en pacientes con enfermedad de Crohn tratados biológicamente (SES-CD – Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease).
En los resultados de este estudio se observó que la actividad endoscópica mostró una correlación más robusta con la calprotectina y con la PCR que con los índices clínicos. Ni los índices clínicos ni la PCR fueron confiables para identificar la remisión endoscópica. Sin embargo, la calprotectina sola logró identificar la remisión endoscópica con una sensibilidad del 84% y una especificidad del 74%, aunque un índice combinado basado en la calprotectina y el HBI tuvo mejor performance (pero la diferencia no fue estadísticamente significativa).
Por esto se puede concluir en que los scores clínicos frecuentemente utilizados en la valoración de la actividad de la enfermedad no son confiables para identificar la remisión endoscópica de la enfermedad de Crohn activa.
Pero, a pesar de esto, un score basado en la combinación de la calprotectina fecal y el índice de Harvey-Bradshaw es una nueva y promisoria herramienta para identificar la remisión endoscópica.
Otro de los interrogantes pendientes es si la cicatrización mucosa representa un nuevo blanco de tratamiento.
Ahora bien, para un enfoque de tratamiento al blanco es necesario identificar a este último.
El blanco puede estar representado por los síntomas, o bien por la inflamación (mucosa, transmural, histológica y molecular).
Los síntomas son la expresión del proceso inflamatorio.
De todas maneras, se deben detener los síntomas y también el daño tisular mediante el tratamiento más allá de los síntomas.
¿Qué es lo que necesita ser realizado en la actualidad?
Algunos de estos requerimientos son:
• La validación de un umbral significativo para la cicatrización mucosa en el colon y en el intestino delgado.
• Estudios prospectivos.
• Estudios de largo plazo con puntos finales significativos.
• Comparación de enfoques terapéuticos diferentes utilizando la cicatrización mucosa como un objetivo terapéutico, en comparación con los síntomas clínicos.
• Valoración de todo lo anterior en pacientes precoces.
La cicatrización mucosa predice una historia natural de la enfermedad de Crohn alterada; es decir, menos hospitalizaciones, menos cirugías, menor daño intestinal y mejoras en la calidad de vida.
En la colitis ulcerosa la cicatrización mucosa predice menos recaídas; mientras que la curación histológica predice mejores resultados clínicos con menores tasas de cáncer colorrectal.
La cicatrización mucosa puede ser mejor definida por medio de la ileocolonoscopia y, además, puede ser parcial o completa (“profunda”).
Para poder lograr la cicatrización mucosa (y la quimioprevención) las chances más altas están dadas con el tratamiento con 5-ASA, tiopurinas y/o terapias biológicas.
Las formas prácticas para detectar la cicatrización mucosa se concretan por medio del uso de biomarcadores, tales como la PCR y la calprotectina fecal, con un seguimiento cada 2-3 meses.
En pacientes en remisión ya establecida, cuando los valores de PCR y de calprotectina fecal se incrementan se debe realizar una ileocolonoscopia y luego un escalamiento del tratamiento. Para demostrar cicatrización mucosa hay que realizar seguimiento con biomarcadores e ileocolonoscopia.
En los pacientes post-cirugía se debe realizar ileocolonoscopia cada 6-12 meses post–cirugía.
Ahora bien, ¿se debe escalar el tratamiento cuando el paciente se encuentra en remisión clínica?
La respuesta a este interrogante muestra que no hay evidencia concluyente pero que muy probablemente sea correcto escalar la terapia, especialmente en pacientes con una enfermedad relativamente nueva; es decir, con un curso de enfermedad menor de 5 años.
Se debe utilizar un enfoque de escalamiento expedito; es decir, una evaluación de los factores de riesgo (clínicos, endoscópicos y serológicos) para la toma de la decisión.
Por último, se deben evaluar los efectos colaterales y la relación costo-efectividad.
Para terminar con esta presentación se puede decir que la cicatrización mucosa ya está aquí para permanecer por mucho tiempo.
