En el Simposio realizado por la Sociedad Europea para la Medicina Oncologica (ESMO) en conjunto con la Organización Europea del Cáncer (ECCO), en la ciudad de Amsterdam, Holanda, se expusieron los nuevos desarrollos en melanoma metastásico.
La incidencia global de melanoma está creciendo a nivel mundial; de 133 000 casos reportados en el año 2000 (1) se ha incrementado hasta los casi 200 000 en el 2008 (2); esto equivale a un incremento aproximado del 5% anual.
Aproximadamente el 20% de melanomas primarios evolucionan hasta el estadio IV, lo que supone un índice de mortalidad considerable ya que el pronóstico de supervivencia es muy pobre desde que se alcanza este estadio. De hecho, la mortalidad global en el año 2008 fue de 46 000 casos (3). Si se analiza el tipo de pacientes que fallecen por la enfermedad, de los que alcanzan el estadio IV, fallecen principalmente los que presentan niveles altos de LDH (50% de los pacientes), los cuales tienen un pronóstico muy corto, con una tasa de supervivencia de un año (4).
En las últimas décadas se han descrito numerosas alteraciones genéticas relacionadas con esta patología, todas ellas forman parte de la cascada de señalización de melanoma (5) (NRAS, BRAF, CDK4, cKIT, GNAQ, erbB4).
Entre ellas, hay que destacar la importancia de la mutación BRAF, sobre todo en cuanto a diseño de tratamientos diana se refiere, ya que casi el 50% de los pacientes presenta la mutación BRAF (49% de los cuales en estadio IV) (6)
En relación a los fármacos disponibles, han transcurrido muchos años desde que se aprobara en 1975 el fármaco dacarbazina (DTIC). Desde entonces, pocos productos han sido aprobados para melanoma no resecable o metastásico: Interleuquina IL-2 en 1998 en EUA, ipilimumab y vemurafenib* en el 2011 y dabrafenib* en el 2013 (*para pacientes con la mutación BRAF V600).
DABRAFENIB Y MELANOMA CON MUTACIÓN DEL GEN BRAF V600: EVIDENCIA DE LOS ESTUDIOS BREAK
A continuación se describen los diferentes estudios clínicos denominados BREAK, realizados antes de la aprobación del fármaco dabrafenib en Europa.
Dabrafenib es un inhibidor potente y selectivo del gen BRAF. Existen diferentes estados de la enzima BRAF, siendo la V600E y la V600K las que presentan menor concentración inhibitoria (7) (IC50 de 0,65 y 0,50 nM, respectivamente), por lo que son las que actualmente determinan las decisiones clínicas de actuación.
Para determinar la dosis del fármaco, primero se realizó un estudio fase I con 184 pacientes de Australia y EUA (8). A pesar de no haberse alcanzado la dosis máxima tolerada (MTD) para la dosis de 150 mg dos veces al día, se eligió esta dosis para el siguiente estudio fase II, algo que no suele ocurrir con muchos otros fármacos. Esta decisión se tomó en base al efecto inhibidor de dicha dosis sobre la cascada de señalización pERK (mediana del 83,9%) en pacientes con melanoma metastásico (MM) BRAF V600, así como por su baja toxicidad: 7% de los pacientes presentaron carcinoma cutáneo de células escamosas (CuSCC), 4% fatiga y 6% pirexia (8).
El programa clínico hasta la aprobación del fármaco ha sido realmente ambicioso, puesto que todo el proceso desde la inclusión del primer paciente, ha durado aproximadamente dos años. Los ensayos clínicos de dabrafenib empezaron en el año 2009 con el estudio fase I (NCT 00880321), continuando con el estudio BREAK-2 (fase 2, NCT01153763), BREAK -3 (fase 3, NCT 01227889) y BREAK-MB (fase 2: NCT 01266967), todos ellos finalizados (9). Incluyendo todos los estudios, se han involucrado un total de 698 pacientes procedentes de diferentes centros de todo el mundo.
En el estudio BREAK-2 se incluyeron 92 pacientes que cumplían con los siguientes criterios de elegibilidad (10): confirmación histológica de melanoma metastásico con mutación BRAF V600E/K, estado funcional ECOG 0/1, sin historial o en ausencia de metástasis cerebral y que no hubieran recibido previamente inhibidores de MEK o BRAF.
De los 96 pacientes incluidos, 76 presentaban la mutación V600E y 16 pacientes la V600K, tal y como era de esperar.
El criterio primario de evaluación fue la tasa de respuesta global (ORR) en los pacientes con la mutación V600E. Los criterios secundarios fueron: ORR en los pacientes V600K, supervivencia libre de progresión (PFS), duración de la respuesta, supervivencia global (OS), seguridad y tolerabilidad (10).
El patrón de respuesta para ambos tipos de mutaciones fue bastante buena y muy similar; siendo más acusada para la mutación V600E (tasa de respuesta del 59%), donde la mayor parte de pacientes tuvieron una muy buena respuesta, algunos de ellos no presentaron cambios y en una minoría de pacientes las lesiones progresaron. La supervivencia libre de progresión evaluada por un comité independiente fue ligeramente inferior para los pacientes V600K (4,5 meses) en comparación a los que presentaban la mutación V600E (6,2 meses), tal y como también se esperaba(10).
Los efectos adversos (mayor que 10% de pacientes) más frecuentes (mayor que 20%) fueron artralgias (33%), hiperqueratosis (27%), pirexia (24%), fatiga (22%), dolor de cabeza (21%) y náuseas (20%). Se presentaron efectos adversos serios (SAEs) en un 27% de los casos, con la siguiente frecuencia de aparición: carcinoma cutáneo de células escamosas (cuSCC, 9%), carcinoma de células basales (4%), anemia (3%), pirexia (3%), dolor en el pecho no cardíaco (2%) y vómitos (2%).
El siguiente estudio denominado BREAK 3, fue diseñado una vez analizados los resultados tan contundentes del estudio fase 2 anteriormente comentado. Esto permitió tomar decisiones muy acertadas a la hora de diseñar el estudio fase 3, específicamente en relación a la aleatorización al tratamiento (dabrafenib/DTIC 3:1) y al cruzamiento de pacientes. En relación a este último punto, el estudio fue diseñado de manera que los pacientes asignados a DTIC pudieran inmediatamente cambiar al grupo dabrafenib, si avanzaba la enfermedad. Ésta fue una muy buena decisión ya que de lo contrario, algunos pacientes hubieran fallecido sin tener opción a otra alternativa de tratamiento más eficaz (11).
En el estudio BREAK-3 se incluyeron 250 pacientes con melanoma metastásico (MM) o no resecable de estadio III/IV con mutación BRAF V600E, que no habían recibido previamente ningún tratamiento, excepto IL2, con metástasis de SNC estable. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (3:1) para recibir dabrafenib (150 mg dos veces al día, por vía oral; n es igual 187) o dacarbazina (DTIC), (1,000 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas). El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada por el investigador y los criterios secundarios fueron: PFS evaluada por un grupo de revisión independiente, supervivencia global (OS), tasa global de respuesta (ORR) en ambos grupos así como después del cruzamiento de pacientes, supervivencia PFS después del cruzamiento de pacientes, entre otros.
Los valores de corte de los datos a analizar se establecieron en momentos diferentes del estudio, empezando en diciembre de 2011 (PFS, OS, seguridad), junio 2012 (PFS, OS, seguridad) y diciembre de 2012 (PFS después del cruzamiento, OS).
En cuanto a los datos demográficos y clínicos basales, cabe destacar que en este estudio se incluyeron un importante número de pacientes en estadio IV (M1c); concretamente para dabrafenib fueron 124 pacientes (66%) y para DTIC fueron 40 (63%), algo que no suele ocurrir en otros ensayos clínicos.
Por otra parte, el 36% de los pacientes tratados con dabrafenib y el 30% con DTIC presentaba niveles de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH) por encima del límite superior normal (LDH mayor que ULN).
En relación a la tasa de respuesta (ORR e igual CR + PR), definitivamente fue, con gran diferencia, superior para dabrafenib (53%) en comparación a DTIC (19%). De hecho, hubo diferencias considerables a la baja según la evaluación del investigador y la del comité independiente para DTIC (19% versus 6%), mientras que para dabrafenib, fue muy semejante (53% versus 50%). En cambio, para la respuesta completa (CR), el investigador obtuvo una tasa del 0% para DTIC, y el comité una del 2%; mientras que para dabrafenib, tanto el investigador como el comité obtuvieron una CR del 3%.
En relación al porcentaje máximo de reducción del tamaño del tumor en las lesiones diana reflejados, se deduce que los resultados de los ensayos clínicos con dabrafenib son consistentes, puesto que los datos siguen el mismo patrón de respuesta en ambos estudios (BREAK-3 y 2).
Los resultados de eficacia obtenidos en la fecha de corte del 25 de junio de 2012, indican una mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) de 6,9 meses para dabrafenib y de 2,7 meses para DTIC, con un hazard ratio (HR) de 0,37 (IC del 95%: 0,23 – 0,57, p menor que 0,0001).
Al analizar la PFS para los diferentes subgrupos prospectivamente definidos de la población (edad, género, estadío de la enfermedad, niveles de LDH y estado funcional ECOG), se observa que todos ellos se beneficiaron claramente del tratamiento con dabrafenib en comparación al DTIC.
Los datos más recientes de diciembre de 2012 (12) muestran que la mediana de la supervivencia global (OS) para dabrafenib fue de 18,2 meses (95% CI: 16,6, NR), frente a los 15,6 meses (95% CI: 12,7, NR) para DTIC; datos de OS nunca vistos hasta ahora para ningún otro ensayo de melanoma (12). En relación al brazo DTIC, los datos de OR incluyen al subgrupo de pacientes que cambiaron de brazo para recibir dabrafenib, por lo que también se beneficiaron ampliamente de este fármaco.
En relación a la seguridad del fármaco, tal y como se observa en la figura 5, los eventos adversos más comunes con dabrafenib fueron dermatológicos (hiperqueratosis, alopecia, papiloma cutáneo, hiperqueratosis palmo plantar, erupciones, carcinoma de células escamosas incluyendo queratoacantomas (SCC/KA), náuseas, artralgias, fatiga, dolor de cabeza, pirexia y astenia. Los eventos adversos de grado 3 fueron poco frecuentes (SCC/KA: 7%, pirexia: 3%) y de grado 4 sólo hubo un caso de hiperqueratosis.
Los eventos adversos serios (SAEs mayor que 1 paciente) ocurrieron en el 28% de los pacientes tratados con dabrafenib y en el 24% de los tratados con DTIC. Para dabrafenib, los pacientes presentaron: cu- SCC/queratoacantoma (10%), pirexia (5%), carcinoma de células basales (2%) y melanoma maligno (2%), entre otros SAEs.
La interrupción del tratamiento (mayor que 5% de pacientes) se dio en el 27% de los casos para ambos brazos de tratamiento, redujeron la dosis el 18% y el 17% de los pacientes tratados con dabrafenib y DTIC, respectivamente, y lo discontinuaron solamente el 3% de los pacientes de ambos grupos. La tasa de discontinuación tan baja es un reflejo de la gran motivación de los pacientes y de la baja tasa de aparición de eventos adversos.
Por último, se presenta el estudio fase 2 denominado BREAK-MB (13), el estudio con mayor número de pacientes con melanoma metastásico en el cerebro (n es igual 172) que cumplían con los siguientes criterios de elegibilidad: MM con mutación histológica confirmada para BRAF V600E ó K, con metástasis cerebral asintomática, con ECOG 0/1 y que no habían sido previamente tratados con inhibidores de MEK y BRAF.
Los pacientes fueron subdivididos en dos cohortes (A y B) según si previamente habían recibido o no tratamiento local para la metástasis cerebral (irradiación, cirugía, etc.)
La variable primaria del estudio fue la tasa de respuesta global intracraneal (OIRR) en la población de pacientes con la mutación V600E; las variables secundarias incluyeron la tasa de respuesta global intracraneal (OIRR) para los pacientes con la mutación V600K, la tasa de respuesta total (ORR), la duración de la respuesta intracraneal y global, además de las supervivencias PFS y OS para ambas mutaciones.
Para la mutación BRAF V600E, la OIRR (CR + PR) fue casi del 40% para la cohorte A (n es igual 74) y del 31% para la cohorte B (n es igual 65). Mientras que la tasa de respuesta total ORR fue de casi el 38% y del 31% para las cohortes A y B, respectivamente.
La tasa OIRR (CR + PR) para la mutación BRAF V600K fue menor, del 6,7% en la cohorte A y del 22,2% en la cohorte B. Mientras que la tasa ORR (CR+ PR) fue del 0% para la cohorte A y de casi el 28% para la B.
Para la mutación V600E, la supervivencia libre de progresión PFS fue muy parecida para ambas cohortes, llegando a alcanzar las 16 semanas. La supervivencia global OS fue de 33,1 semanas en la cohorte A, valor que difería muy poco de las 31,4 semanas de la cohorte B (14).
En cuanto a los eventos adversos AEs que se presentaron en ambas cohortes, destacar los casos de pirexia (3%), cuSCC (6%), hemorragia intracraneal (6%) y dolor de cabeza (2%), sin diferencias a destacar entre ambas cohortes.
A modo de conclusión, se puede afirmar que dabrafenib, inhibidor selectivo de BRAF, es un fármaco efectivo con actividad demostrada en melanoma metastásico con mutación BRAF V600E y K (12, 13).
Los datos de los resultados de los estudios clínicos a destacar son:
• ORR del 59%, mejora de forma significativa la PFS en relación a la dacarbazina (6,9 vs 2,7 meses) y una media de 18,2 meses de OS en el estudio BREAK-3 (12)
• Actividad significativa en metástasis cerebral, 30,8% – 39,2% de tasa de respuesta intracraneal, PFS mayor que 16 semanas y OS mayor que 31 semanas para el grupo V600E del estudio BREAK-MB (13)
• Los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento fueron dermatológicos, además de pirexia, fatiga, dolor de cabeza y artralgia (13), con una tasa de discontinuación del 3%.
Estos resultados apoyan el uso de dabrafenib en monoterapia como opción de tratamiento en pacientes adultos con melanoma metastásico V600E o no resecable.
Referencias
1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden: Globocan 2000. Int J Cancer. 2001. Oct 15; 94(2):153-6.
2. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer. 2010 Dec 15; 127(12):2893- 917.
3. Cancer Research UK. Acceso datos en septiembre 2013. Disponible en http://www.cancerresearchuk.org/ cancerinfo/cancerstats/types/skin/mortality/
4. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, Atkins MB, Byrd DR, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol. 2009 Dec 20; 27(36):6199-206.
5. Flaherty KT, Fisher DE. New strategies in metastatic melanoma: oncogene-defined taxonomy leads to therapeutic advances. Clin Cancer Res. 2011 Aug 1; 17(15):4922-8.
6. Jakob JA, Bassett RL Jr, Ng CS, Curry JL, Joseph RW, Alvarado GC, et al. NRAS mutation status is an independent prognostic factor in metastatic melanoma. Cancer. 2012 Aug 15; 118(16):4014-23.
7. King AJ, Arnone MR, Bleam MR, Moss KG, Yang J, Fedorowicz KE, et al. Dabrafenib; preclinical characterization, increased efficacy when combined with trametinib, while BRAF/MEK tool combination reduced skin lesions. PLoS One. 2013 Jul 3; 8(7):e67583.
8. Falchook GS, Long GV, Kurzrock R, Kim KB, Arkenau TH, Brown MP, et al. Dabrafenib in patients with melanoma, untreated brain metastases, and other solid tumours: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet. 2012 May 19; 379(9829):1893-901.
9. Clinicaltrial.gov
10. Ascierto PA, Minor D, Ribas A, Lebbe C, O’Hagan A, Arya N, et al. Phase II trial (BREAK-2) of the BRAF inhibitor dabrafenib (GSK2118436) in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2013 Sep 10; 31(26):3205-11.
11. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T, Gutzmer R, Millward M, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012 Jul 28; 380(9839):358-65.
12. Hauschild A, et al. Presentación de póster. ASCO 2013.
13. Long GV, Trefzer U, Davies MA, Kefford RF, Ascierto PA, Chapman PB, et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Nov; 13(11):1087-95.
14. Adaptación de: Long GV, Trefzer U, Davies MA, Kefford RF, Ascierto PA, Chapman PB, et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Nov; 13(11):1087-95.
