CONGRESO ECCO-ESMO – ESTRATEGIAS Y COMBINACIONES EMERGENTES PARA LOS PACIENTES DE ALTO RIESGO
En la tradicional Congreso, realizado en conjunto por Organización Europea de Cáncer (ECCO) y la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), desarrollado en la ciudad de Viena, Austria, destacó la ponencia: Redefiniendo el papel de la quimioterapia en el manejo del cáncer de próstata avanzado.
El concepto del CaP localizado de alto riesgo es ampliamente utilizado, pero no hay consenso sobre su definición precisa.
Por ejemplo, frecuentemente se alude a los criterios de D´Amico, pero esos criterios incluyen los tumores T2c, mientras que en la actualidad los tumores en ese estadio han sido eliminados de la categoría de alto riesgo.
Si se toma la definición más reciente de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de Estados Unidos, se consideran de alto riesgo los tumores a partir de T3a. Sin embargo, hay problemas con esta definición, ya que si un paciente tiene una sola toma (de 12 tomas) con un Gleason 4 + 4 con bajo volumen, debería ser considerado como de alto riesgo a pesar de, por ejemplo, un estadio T1c y un nivel de PSA de 7 ng/ml. En la práctica clínica, un paciente de estas características no suele ser considerado de alto riesgo.
El tratamiento local del CaP localizado de alto riesgo consiste en prostatectomía radical o radioterapia.
Si se opta por radioterapia está bien establecido que la adición de TDA durante 2 a 3 años mejora la supervivencia global (SG) de manera relativamente dramática, en comparación con la radioterapia sola.
A la inversa, los datos disponibles muestran que la TDA sola no es adecuada, y que se debe emplear terapia local para lograr un mejor desenlace de supervivencia. Por tanto, el tratamiento estándar del CaP localizado de alto riesgo es la radioterapia y la TDA a largo plazo.
El ensayo RTOG 9202 demostró la superioridad de agregar TDA a largo plazo a la radioterapia, en comparación con la adición de TDA a corto plazo, pero virtualmente todos los pacientes experimentaron una progresión de la enfermedad, haciendo evidente la necesidad de mejor tratamiento.
En 1999, antes que se estableciera docetaxel como la quimioterapia estándar para el CaPRC, se consideró que, dado que la quimioterapia había demostrado actividad en el CaPRC, podía ser útil para pacientes con CaP localizado de alto riesgo.
Para evaluar esta hipótesis se realizó el ensayo RTOG 9902 en pacientes con CaP localizado de alto riesgo (n propuesto es igual 1440) que fueron aleatoriamente asignados para recibir radioterapia + TDA durante 2 años, o radioterapia + TDA durante 2 años + quimioterapia con paclitaxel + estramustina + etopósido, con la SG como objetivo primario.
Los criterios de alto riesgo fueron: PSA de 20 a 100 ng/ml y Gleason mayor o igual que 7, o estadio clínico mayor o igual que T2 y Gleason mayor o igual que 8.
El estudio clínico fue interrumpido prematuramente por toxicidad tromboembólica, a pesar de una enmienda que agregó profilaxis y tratamiento con warfarina, los eventos tromboembólicos se consideraron secundarios a la estramustina.
Los resultados al cabo de una mediana de seguimiento de 9.2 años no mostraron ninguna diferencia en la supervivencia global (SG), ni en una serie de variables secundarias, tales como: i) falla bioquímica; ii) progresión local; iii) metástasis a distancia; iv) supervivencia libre de enfermedad.
Aunque el HR para la aparición de metástasis a distancia fue 0.82 a favor de la quimioterapia, la diferencia no resultó estadísticamente significativa.
El ensayo GETUG 12 evaluó la quimioterapia con docetaxel + estramustina (en una dosis distinta a la del ensayo RTOG 9902) agregada a radioterapia, + TDA durante 3 años en pacientes con CaP localizado de alto riesgo.
Se observó un beneficio de supervivencia libre de progresión con la adición de la quimioterapia a la radioterapia y la TDA.
Este ensayo fue más pequeño que RTOG 9902, y no se apreció beneficio de SG. La seguridad del régimen de quimioterapia fue buena.
El CaP localmente avanzado o localizado de alto riesgo tiene un pronóstico relativamente malo.
Habitualmente, el tratamiento estándar se basa en la radioterapia y el tratamiento hormonal a largo plazo (2 a 3 años).
Es probable que la combinación de la terapia local y sistémica ofrezca beneficios.
La quimioterapia con docetaxel, que beneficia a los pacientes con CaPRCm, podría mejorar el desenlace en pacientes con CaP no metastásico sensible a hormonas.
El ensayo RTOG 0521 se realizó para poner a prueba esa hipótesis. Se incluyeron pacientes con CaP localizado de alto riesgo —Gleason mayor o igual que 9, o Gleason 7–8 con PSA mayor o igual que 20 en cualquier estadio T, o mayor o igual que T2 con Gleason 8— que fueron aleatoriamente asignados a recibir radioterapia + TDA o radioterapia + TDA + docetaxel.
Docetaxel se administró en forma adyuvante comenzando 4 semanas después de la radioterapia, en dosis de 75 mg/m2 con 10 mg diarios de prednisona (6 ciclos cada 3 semanas).
La radioterapia se administró en dosis relativamente altas (72.0–75.6 Gy; 46.8 Gy a los ganglios regionales) en forma conformada 3D, o radioterapia de intensidad modulada (IMRT) si la institución estaba acreditada.
La TDA consistió en un agonista de LHRH durante 24 meses, comenzando 8 semanas antes de la radioterapia junto con un antiandrógeno hasta el fin de la radioterapia. El objetivo primario fue la SG.
El ensayo fue diseñado para detectar una mejoría de la tasa de SG del 86% al 93% a los 4 años, que equivale a una reducción relativa de 51% (HR es igual 0.49) de la tasa anual de muerte por cualquier causa.
Los objetivos secundarios fueron la falla por PSA y la supervivencia libre de enfermedad.
De los 563 pacientes, el 53% tenía una puntuación de Gleason de 9 o 10, lo que destaca el alto riesgo de estos individuos; la mediana de edad fue 66 (similar a la del estudio STAMPEDE), y la mediana del nivel del PSA fue 15 ng/ml.
Al cabo de una mediana de seguimiento de 6 años la SG a los 4 años fue del 89% sin docetaxel y del 93% con docetaxel (HR es igual 0.70; IC 90%, 0.51–0.98; p es igual 0.04).
Al igual que en el estudio RTOG previo, no hubo diferencia significativa a la falla por PSA, que se aproximó al 25% en ambos grupos al final del seguimiento.
La supervivencia libre de enfermedad (que incluyó a la falla por PSA) fue significativamente superior con docetaxel, con una tasa del 65% a los 6 años vs 55% sin docetaxel (HR es igual 0.76; IC 95%, 0.58 – 0.99; p es igual 0.04).
El riesgo de desarrollar metástasis a distancia fue también significativamente menor con docetaxel.
La tolerabilidad y la seguridad fueron las esperadas con la quimioterapia utilizada. Al igual que en STAMPEDE, el cumplimiento del tratamiento fue muy bueno: la quimioterapia se administró según el protocolo en el 86% de los casos, y en el 82% sin modificaciones ni retardos.
En síntesis:
• Por primera vez se observó una mejoría de la SG con la quimioterapia adyuvante para el CaP localizado de alto riesgo.
• Se redujo la incidencia acumulada de metástasis a distancia.
• Estos resultados concuerdan con los de los ensayos STAMPEDE y CHAARTED.
• El presente análisis es relativamente temprano y el seguimiento aportará resultados que podrían ser, incluso, más robustos.
Actualmente se encuentra en marcha el ensayo PEACE-2 que compara dos regímenes de radioterapia, uno abarcando los ganglios pélvicos y el otro solo la próstata, y simultáneamente evalúa la adición de 4 ciclos de cabazitaxel a la radioterapia + TDA en pacientes con CaP localizado de alto riesgo.
En conclusión:
• La actual es una era muy importante para los urólogos, radioterapeutas y oncólogos que tratan pacientes con CaP de alto riesgo.
• Las nuevas estrategias están cambiando rápidamente el panorama del tratamiento de estos pacientes.
• Este fenómeno se traducirá en un papel aún más importante del enfoque multidisciplinario del CaP en general.
