Congreso ECNP – Combatiendo la respuesta inadecuada en el Trastorno Depresivo Mayor: ¿Cuáles son los próximos pasos?
El European College of Neuropsychopharmacology celebró en octubre del año pasado su congreso anual número 25 (ECNP 2012). En el evento científico desarrollado en Viena, Austria, se expuso sobre los pasos a tomar en cuadros de trastorno depresivo mayor con respuestas inadecuadas al tratamiento.
En el estudio STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) se estudiaron las mejores opciones a implementar en pacientes que no respondieran de manera satisfactoria a los distintos tratamientos implementados.
Los datos obtenidos mostraron una caída dramática de las tasas de remisión con las distintas alternativas de tratamiento implementadas en las diferentes fases del estudio.
Además, entre el 40% y el 70% de los pacientes que alcanzaron la remisión recayó dentro del año (Rush, et al.). Las distintas modalidades de tratamiento estudiadas en pacientes con depresión resistente al tratamiento farmacológico incluyeron:
• El aumento de la dosis del antidepresivo utilizado y la prolongación de la duración del tratamiento.
• El cambio del antidepresivo seleccionando otro agente de primera línea que actuara sobre un sistema de
neurotransmisión diferente, o sobre más de un neurotransmisor, de modo de cubrir el más amplio espectro sintomático posible (estrategia de sustitución).
• La utilización de estrategias de potenciación o fármacos no–antidepresivos asociados.
• El empleo de combinación de fármacos con acciones antidepresivas.
Las estrategias de potenciación y combinación son comúnmente usadas en la práctica clínica, pero muchas han sido pobremente estudiadas.
Las estrategias más razonables de combinación y potenciación incluyen los siguientes agentes:
• Litio.
• Hormona tiroidea.
• Psicoestimulantes.
• Antidepresivos.
• Antipsicóticos atípicos.
Como estrategia de potenciación el litio ha mostrado efectividad en más de 50 ensayos clínicos. Su funcionamiento fue bueno en combinación con la mayoría deantidepresivos, y requirió niveles plasmáticos de 0.4 a 0.6 mmol/l, que son relativamente bajos en comparación con sus valores como antirrecurencial.
El litio es un fármaco de índice terapéutico bajo que requiere dosajes periódicos de sus niveles plasmáticos y monitorización de la función renal y tiroidea. Al igual que la mayoría de los fármacos utilizados como potenciadores el litio no ha sido adecuadamente estudiado con los nuevos medicamentos antidepresivos.
En contraposición con la firme evidencia disponible respecto al litio como estrategia de potenciación efectiva es modesta la evidencia como acelerador de la respuesta antidepresiva (Crossley, et al.).
El papel de la hormona tiroidea como potenciador del tratamiento antidepresivo ha sido respaldado por 25 estudios clínicos que arrojaron resultados positivos. Sin embargo, muchos de esos ensayos incluyeron escaso número de pacientes o no fueron controlados, por lo que se requieren nuevos estudios que, además, comparen su eficacia con otras estrategias de potenciación.
La potenciación con hormona tiroidea fue más efectiva en el subgrupo de pacientes eutiroideos resistentes al tratamiento con antidepresivos tricíclicos (Aronson, et al.).
Los resultados de distintos ensayos clínicos muestran la eficacia de diferentes antipsicóticos atípicos como tratamiento de potenciación del efecto antidepresivo:
• Es la estrategia de potenciación más extensamente estudiada.
• El metaanálisis de 16 ensayos clínicos aleatorizados controlados contra placebo mostró la eficacia de esta estrategia.
• Todavía se necesita estudiar la duración óptima de este tratamiento.
Los antipsicóticos atípicos estudiados como tratamiento coadyuvante de los antidepresivos en pacientes con TDM incluyen: la combinación olanzapina-fluoxetina, risperidona, quetiapina de liberación prolongada y aripiprazol. Thase, et al. realizaron 2 estudios paralelos, a doble-ciego, de 8 semanas de duración, en los que se comparó la eficacia de la combinación olanzapina + fluoxetina, y de la monoterapia con olanzapina o fluoxetina en pacientes con depresión resistente al tratamiento.
En el estudio 1, después de 8 semanas de tratamiento la combinación olanzapina + fluoxetina mostró efectos benficiosos sobre el cuadro depresivo, aunque no fueron esta dísticamente significativos en comparación con los efectos de los tratamientos en monoterapia con ambos fármacos.
En el estudio 2, el tratamiento combinado mostró mejorías significativas (reflejadas en los puntajes de la escala MADRS) en comparación con la monoterapia con fluoxetina u olanzapina.
Más recientemente también se ha estudiado la eficacia de aripiprazol como tratamiento potenciador de los anti depresivos.
Berman, et al. llevaron a cabo un ensayo de 3 fases (una fase de selección de 7 a 28 días, una fase prospectiva de 8 semanas de tratamiento con antidepresivos.
Ademas de una fase a doble-ciego de 6 semanas) en pacientes con TDM y respuesta incompleta al tratamiento antidepresivo (con antecedentes de falla en la respuesta en 1 a 3 tratamientos antidepresivos previos y en la fase vigente de 8 semanas).
Durante la fase prospectiva, 827 pacientes recibieron distintos antidepresivos (escitalopram, fluoxetina, paroxetina de liberación controlada, sertralina o venlafaxina de liberación extendida) con un diseño a simple ciego y tratamiento coadyuvante con placebo. Al cabo de 8 semanas los pacientes que tuvieron respuesta incompleta (n=349), continuaron con el tratamiento antidepresivo, y fueron aleatoriamente asignados a recibir en forma conjunta aripiprazol (2-20 mg diarios; n=177) o placebo (fase a doble-ciego; n=172).En la escala MADRS, fue significativamente superior en los pacientes que recibieron aripiprazol como tratamiento coadyuvante (36.8% vs. 18.9% en comparación contra placebo, p <0.001).
Con el objetivo de evaluar la eficacia y la seguridad de quetiapina de liberación extendida (XR) en pacientes con TDM y respuesta inadecuada a uno o más antidepresivos Bauer, et al llevaron a cabo un ensayo clínico de 6 semanas de duración.
El estudio, aleatorizado, a doble-ciego, controlado contra placebo, incluyó pacientes de ambos sexos, con edades comprendidas entre 18 y 65 años, con diagnóstico de TDM según DSM-IV-TR, los cuales fueron aleatoriamente asignados a quetiapina XR 150 mg (n=143), quetiapina XR 300 mg (n=146) o placebo (n=143) de manera adjunta al tratamiento antidepresivo que estaban recibiendo.
La medición primaria del estudio fue el cambio desde el momento de la aleatorización hasta las 6 semanas en los puntajes totales de la escala de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS).
Los resultados mostraron que, en comparación con los valores basales, a las 6 semanas de tratamiento se produjo una reducción de los puntajes de la escala MADRS de -15.26 y de -14.94 para las dosis de quetiapina XR de 150 y 300 mg diarios, respectivamente, (p La mejoría de la adición de quetiapina XR al tratamiento se detectó desde la primera semana.
Un estudio llevado a cabo por El-Khalili para evaluar la eficacia de la quetiapina XR en pacientes con depresión mayor con respuesta inadecuada al tratamiento antidepresivo mostró resultados similares.
El ensayo, en múltiples centros, a doble-ciego, de 6 semanas de duración, incluyó pacientes con TDM (según DSM IV, con puntajes en la escala HAM-D 20, y con puntuación en el ítem 1 —humor deprimido— 2) con respuesta inadecuada al tratamiento antidepresivo.
Los pacientes (n=446) en tratamiento con distintos antidepresivos (inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina y serotonina, tricíclicos o bupropion) recibieron de manera aleatoria el agregado de quetiapina XR (150 mg diarios n= 66; 300 mg diarios n=161) o placebo (n=160).
La medida primaria de eficacia fue el cambio en los puntajes de la escala MADRS al cabo de las 6 semanas de tratamiento.
El agregado de 300 mg diarios de quetiapina XR se asoció con un beneficio significativo sobre placebo debido a:
• La disminución en el puntaje de la escala MADRS (-14.7 vs. -11.7; p <0.01).
• La mejoría en los puntajes de la escala MADRS detectados desde la primera semana de tratamiento en adelante.
• La tasa de respuesta (58.9% vs. 46.2%, p <0.05).
• La tasa de remisión (42.5% vs. 24.5%; p <0.01).
El agregado de quetiapina XR en dosis de 150 mg diarios mostró mejorías en los puntajes de la escala MADRS en la primera y segunda semanas, y cambios en el puntaje de la HAM-D en la sexta semana.
Los resultados de eficacia del tratamiento con quetiapina XR como tratamiento coadyuvante de fármacos antidepresivos estratificados por tipo de antidepresivo (ISRS o IRNS). Se puede observar que la eficacia fue evidente desde la primera semana de tratamiento y se mantuvo a lo largo de la duración de los estudios ( Baver et al .).
Un resumen de los resultados de los estudios con quetiapina XR en el TDM (cambios desde los valores basales en los puntajes de la escala MADRS vs. placebo) que claramente evidenciaron la eficacia de este fármaco, tanto en monoterapia como en tratamiento combinado.
En los resultados de los diferentes estudios existió consistencia respecto a la elevada prevalencia de trastornos co mórbidos a pacientes con trastornos afectivos, especialmente trastornos de ansiedad.
El efecto de la comorbilidad ansiosa en los trastornos depresivos en general potencia de manera negativa la intensidad de los síntomas y empeora el curso de ambas patologías: la depresión tiende a cronificarse, aumenta la disfunción social y laboral, existe mayor riesgo de desarrollar problemas relacionados con el consumo de sustancias y alcohol, aumenta el riesgo suicida y altera la respuesta al tratamiento psicofarmacológico, tanto como en el corto y largo plazo.
Fava, et al. realizaron un análisis secundario de datos provenientes de los niveles 1 y 2 del estudio STAR*D en pacientes con depresión ansiosa y no ansiosa.
STAR*D tuvo un diseño de 4 fases. La primera consistió en la asignación del total de los pacientes (n=2876) a citalopram. Los pacientes que no alcanzaron la remisión con el tratamiento con citalopram, o que debieron discontinuarlo por falta de tolerancia, fueron elegibles para la fase siguiente.
El nivel 2 del estudio STAR*D consistió en la asignación aleatoria de los pacientes a estrategias de cambio de tratamiento o de potenciación, o de antidepresivos.
Las estrategias de cambio de tratamiento incluyeron: el cambio de citalopram por 3 opciones de tratamiento farmacológico (bupropion de liberación sostenida, sertralina o venlafaxina de liberación extendida) o por terapia cognitiva.
Las estrategias de potenciación del tratamiento antidepresivo con citalopram incluyeron: el agregado de bupropion de liberación sostenida, el agregado de buspirona, y el tratamiento combinado de citalopram y psicoterapia cognitiva.
El paciente debía permanecer en cada fase de tratamiento, al menos, durante 14 semanas.
La depresión ansiosa se definía si el puntaje de ansiedad/ somatización de la escala HAM-D de 17 ítem era 7. En el nivel 1 del estudio STAR*D el 53.2% de los pacientes presentó depresión ansiosa. Los porcentajes de remisión alcanzados fueron significativamente menores y tomó más tiempo alcanzarla, en comparación con los pacientes con depresión no–ansiosa.
En el nivel 2 se detectaron resultados similares.
Ninguna de las estrategias implementadas resultó efectiva para controlar los altos niveles de ansiedad en los pacientes.
Los datos provenientes de los estudios realizados con quetiapina de liberación prolongada sugieren que el fármaco fue efectivo para el control de los síntomas ansiosos.
Bauer, et al. realizaron un análisis de los datos agrupados provenientes de los 2 estudios clínicos anteriormente presentados de quetiapina XR como tratamiento coadyuvante en pacientes con TDM y respuesta inadecuada al tratamiento antidepresivo en el que se estudiaron los efectos del fármaco sobre los síntomas específicos, tales como ansiedad e insomnio.
Los pacientes participantes en ambos ensayos aleatorizados, controlados contra placebo, de 6 semanas de duración, recibieron quetiapina XR 150 mg diarios (n=309),quetiapina XR 300 mg diarios (n=307) o placebo (n=303) como coadyuvante del tratamiento antidepresivo en curso.
La medición primaria de los estudios fue el cambio desdlos valores basales a las 6 semanas en los puntajes de la escala MADRS.
Las mediciones secundarias incluyeron: respuesta (disminución 50% en el puntaje total de la escala MADRS), remisión (puntaje total 8), HAM-A y CGI-S entre otros.
Tal como fue mencionado, el agregado de quetiapina XR en ambas dosis se asoció con mejorías significativas evidenciadas por los puntajes de la escala MADRS desde la primera semana de tratamiento. Ambas dosis de quetiapina XR también mejoraron de manera significativa los puntajes de las escalas HAM-D y HAM-A.
Los beneficios de ambas dosis de quetiapina XR fueron significativos sobre los puntajes de ansiedad, siendo este efecto más marcado con la dosis de 300 mg diarios.
En el subgrupo de pacientes con depresión ansiosa (HAM-A basal 20) el beneficio del tratamiento con ambas dosis de quetiapina fue estadísticamente significativo desde la primera semana de tratamiento.
Respecto a la mejoría sobre el insomnio, el análisis de los ítem de la escala HAM-D relacionados con el sueño (ítem 4: insomnio precoz, ítem 5: insomnio medio, ítem 6: insomnio tardío) por separado y agrupados, mostró un claro beneficio de ambas dosis de quetiapina XR.
En síntesis, muchos pacientes en tratamiento antidepresivo no alcanzaron una respuesta satisfactoria con las distintas estrategias implementadas, las cuales contaron con diferentes niveles de evidencia que sustentan su empleo en el tratamiento de la depresión resistente. Entre las estrategias estudiadas, el agregado de antipsicóticos atípicos —como la quetiapina de liberación extendida— constituyó una alternativa de acción rápida y efectiva en pacientes con respuesta inadecuada al tratamiento en monoterapia con antidepresivos.
Bibliografía
– Aronson R, et al. Arch Gen Psychiatry 1996 Sep;5(9):842-8.
– Bandelow B, et al. Int J Neuropsychopharmacol.2010Apr;13 (3):305-20.
– Bauer M, et al. Eur Psychiatry 2008 Jan;23 (1):66-73.
– Bauer M, et al. J Clin Psychiatry 2009 Apr;70 (4):540-9.
– Bauer M, et al. Eur Psychiatry 2010;25 (Suppl1):1442.
– Bauer M, et al. J Affect Disord.2010Dec;127 (1-3):19-30.
– Berman RM, et al. CNS Spectr. 2009 Apr;14 (4):197-206.
– Crossley NA, et al. J Clin Psychiatry 2007 Jun;6(6):935-40.
– El-Khalili N, et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2010 Aug;13 (7):917-32.
– Fava M, et al. Am J Psychiatry2008Mar;165 (3):342-51.
– Fawcett J, et al. Am J Psychiatry 1990 Sep;147 (9):1189-94.
– Mahmoud RA, et al. Ann Intern Med. 2007 Nov 6;147 (9):593-602.
_ Montgomery S,et al. presented at the 18th European Congress of Psychiatry, Munich,March,2010
– Marcus RN, et al. J Clin Psychopharmacol.
– Rush AJ, et al. N Engl J Med. 2006 Mar 23;354 (12):1231-42.
– Thase ME, et al. J Clin Psychiatry 2007 Feb; 68 (2):224-36
