Congreso ECTRIMS – Abordando el sistema inmunológico en la esclerosis múltiple: Visión de un microbiólogo
En el Congreso, organizado por el Comité Europeo para el Tratamiento e Investigación de la Esclerosis Múltiple (ECTRIMS), realizado en la ciudad de Londres, Reino Unido , se destacó la conferencia: Múltiples opciones para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple.
La presente ponencia tiene como objetivo presentar, desde el punto de vista de un microbiólogo, algunos aspectos sobre los tratamientos para la esclerosis múltiple (EM) que abordan o están dirigidos para actuar sobre el sistema inmunológico (SI). Para ello se detallarán los componentes principales del SI que son relevantes en la EM, y el papel que éstos ejercen para defenderse de las infecciones. Como ejemplo, se detallarán las lecciones aprendidas en la inmunodeficiencia humana y su relevancia para los tratamientos en la EM. A su vez se describirá el desafío que supone diagnosticar y reconocer las infecciones oportunistas.
Los distintos mecanismos que intervienen en el desarrollo de la EM temprana (1). Destacar que el SI desempeña un papel relevante en la patogénesis de la enfermedad. Las etapas tempranas de la enfermedad están mediadas por reacciones inflamatorias en las que las células del SI adaptativo producen desmielinización y daño celular. Este proceso inflamatorio acaba produciendo una neurodegeneración progresiva.
Los principales actores del SI responsables de la patogénesis en la EM son varios, algunos de los cuales constituyen la diana terapéutica para elaborar los fármacos. Destacan las células T, las células B, las células presentadoras de antígeno (CPA), las células Natural Killer (NK) y los macrófagos (2).
El SI se divide en innato o inespecífi co, en el que interviene el sistema de complemento y los fagocitos, y el SI adaptativo o específico, en el que intervienen los anticuerpos y la inmunidad celular. En la EM la inmunidad celular es la más relevante. Cuando la inmunidad celular está comprometida aumenta considerablemente el riesgo de infección por virus, hongos, bacterias y protozoos. Microorganismos como herpesvirus, cándidas, micobacterias o toxoplasma, son patógenos intracelulares que únicamente pueden eliminarse mediante la inmunidad celular, con lo cual, si el tratamiento farmacológico se focaliza en la inmunidad celular, es de esperar que el paciente presente este tipo de infecciones. De hecho, existen numerosas infecciones oportunistas que se asocian a las terapias biológicas dirigidas al SI adaptativo o celular (3). Muchos de los patógenos causantes de este tipo de infecciones, a pesar de provenir de orígenes distintos, presentan una característica común y es que producen infecciones a largo plazo o persistentes ya que pueden permanecer largo tiempo suprimidos por el SI del huésped, pero que se aprovechan cuando el SI del huésped presenta alguna alteración (3).
El reto actual, por tanto, consiste en poder reconocer los distintos tipos de patógenos causantes de infecciones oportunistas y saber si todos ellos son relevantes para las terapias biológicas disponibles para la EM. Para ello es importante realizar un buen perfil de seguridad para cada uno de los fármacos, monitorizando las distintas infecciones oportunistas encontradas durante el tratamiento con cada una de las terapias (3).
Sin embargo resulta complicado pues la epidemiología de estos patógenos es muy diversa, por lo que en muchos casos es muy difícil encontrar todos estos patógenos en cantidades relevantes durante el desarrollo de los ensayos clínicos.
Por ejemplo, si durante un ensayo clínico hay muy pocos pacientes que presentan infección por hepatitis B, será muy difícil determinar el riesgo de padecer esta infección asociada a esta terapia en concreto. Además de mucho tiempo, se requieren grandes cantidades y subgrupos de pacientes para determinar el riesgo específico de infección para una terapia determinada.
Se propone a continuación un modelo para poder proyectar sus resultados a la EM. Concretamente se trataría de analizar la historia natural de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), en cuanto a linfopenia se refiere. El VIH constituye un ejemplo muy simple y claro de lo que sería un fármaco inmunosupresor, ya que ataca directamente las células del SI de manera muy específica causando una disminución progresiva de las células CD4. Existen distintos tipos de infecciones que pueden producirse tras la infección por VIH. Se podría pensar que este tipo de infecciones oportunistas no se van a encontrar cuando el SI se suprime, sin embargo, la realidad indica lo contrario. Durante la supresión del SI celular pueden aparecer distintos y numerosos tipos de patógenos, como se ha visto claramente en el contexto del VIH, por lo que se podría prever que también podrían suceder en otros contextos de depresión de la inmunidad celular.
A su vez, hay que considerar también que para que se desarrollen las infecciones oportunistas se requiere mucho tiempo, incluso muchos años después de la infección, por ello muchos de los patógenos causantes no pueden encontrarse durante el periodo de desarrollo de los ensayos clínicos, debido a su corta duración.
Finalmente cabe señalar que existe una relación clara entre el nivel de inmunosupresión, es decir, entre el número de células CD4, y el tipo de patógenos oportunistas que se pueden encontrar, al menos en el contexto del VIH (4). Esto también se ha demostrado en otros contextos como por ejemplo en la linfopenia idiopática CD4 (5), o incluso en pacientes que han recibido un trasplante; se podría deducir entonces que el nivel de supresión de la inmunidad celular puede predecir el tipo de infecciones oportunistas que se van a encontrar.
RELEVANCIA PARA LOS TRATAMIENTOS EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE
La relevancia de la linfocitopenia para los tratamientos de la EM es diversa.
En primer lugar, la linfocitopenia se asocia a infecciones oportunistas, tal y como se ha demostrado en el contexto de las inmunodeficiencias, VIH, u otras infecciones, así como también en el contexto de pacientes trasplantados debido a la terapia inmunosupresora. En segundo lugar, hay que recordar que los ensayos clínicos se diseñan principalmente para evaluar la eficacia y la “seguridad directa” de un fármaco como tratamiento para la EM. A su vez, cabe señalar que los pacientes con riesgo conocido de infecciones oportunistas, como por ejemplo, aquellos que ya han presentado este tipo de infección, están subrepresentados en los ensayos clínicos, con lo cual la comprensión que se tiene hasta el momento sobre cómo el tratamiento afecta el riesgo de ciertas infecciones oportunistas se basa principalmente en los casos reportados.
Por último, recordar que todas las infecciones oportunistas observadas en el contexto de un tratamiento inmunosupresor han sido observadas en los pacientes con VIH. Por ello el VIH puede constituir, hasta que se tengan datos robustos en pacientes con EM, un modelo provisional para anticipar y evaluar los pacientes con riesgo de sufrir infecciones oportunistas.
Para finalizar la ponencia, se describe a continuación el caso de una mujer de 36 años con toxoplasmosis congénita, una enfermedad completamente inesperada.
El toxoplasma es un parásito que causa infecciones a largo plazo en humanos. Si la infección se da antes del embarazo, no constituye ningún problema para gestaciones futuras ya que el SI suprime al parásito, sin embargo, esto sucede solamente si la persona es inmunocompetente. Si la infección se da durante el embarazo y en personas inmunocomprometidas, el parásito puede afectar completamente al feto.
En el caso presentado la mujer era seropositiva para toxoplasma, por lo que había sido infectada con el parásito muchos años antes de la gestación. Un año antes de quedar embarazada sufrió un episodio grave de colitis por lo que recibió tratamiento inmunosupresor, sin embargo, la dosis se redujo poco tiempo después debido a una leucopenia.
La ecografía de los 3 meses no presentó ninguna alteración, así como tampoco la ecografía de las 20 semanas, sin embargo, a las 28 semanas la mujer notó menos movimientos fetales, por lo que se hizo otra ecografía. Los resultados fueron lamentablemente sorprendentes al observar una severa hidrocefalia; todos los signos cerebrales observados eran acordes con los signos de una toxoplasmosis congénita, diagnóstico que se confirmó en un análisis posmortem del feto de 31 semanas de gestación. Pero, ¿cómo puede ser eso posible? Prácticamente nadie consideraría un caso de tales características. Este tipo de situaciones, de hecho, solamente se ven en casos de pacientes con VIH o con una inmunosupresión importante, sin embargo, los valores de leucocitos de la paciente (mayor que 3 x 109 células/l) no eran indicativos de que presentara una grave inmunosupresión.
De este caso se pueden aprender dos cosas importantes; en primer lugar, que este tipo de infección oportunista puede estar subreconocida porque normalmente no se evalúa la serología del toxoplasma antes de que las mujeres queden embarazadas. En segundo lugar, que con la determinación de leucocitos totales, sin evaluar los distintos subtipos, se puede pensar que un paciente es inmunocompetente, sin embargo, en realidad no refleja el estado inmunológico del paciente. En este caso concreto, por ejemplo, la infección que presentaba la paciente comprometió gravemente su SI.
CONCLUSIONES
Desde el punto de vista de un microbiólogo se podría concluir con las siguientes observaciones:
> La terapia dirigida contra el SI inevitablemente lleva a comprometer el sistema de defensa contra patógenos:
– Patógenos asociados a infecciones persistentes/latentes que generalmente son problemáticos.
– Algunas infecciones pueden aparecer solamente después de un largo periodo de tiempo de tratamiento.
– En el contexto de un SI comprometido la presentación de la enfermedad puede diferir notablemente.
– La monitorización del recuento de los subtipos de linfocitos puede ayudar en la estratificación del riesgo, aunque todavía se requiere investigar más sobre este aspecto.
> Se requiere trabajar con equipos multidisciplinarios para desarrollar protocolos para:
– Evaluar el riesgo y el requerimiento de profilaxis primaria y secundaria.
– Vacunación.
– Monitorización continuada.
– Diagnóstico y tratamiento rápido.
> Se requiere más investigación e inversión para evaluar mecanismos “fuera del SI” que modifiquen la enfermedad.
REFERENCIAS
1. Mahad DH, Trapp BD, Lassmann H. Pathological mechanisms in progressive multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2015 Feb;14(2):183-93.
2. Barten LJ, Allington DR, Procacci KA, Rivey MP. New approaches in the management of multiple sclerosis. Drug Des Devel Ther. 2010 Nov 24;4:343-66.
3. Winthrop KL, Novosad SA, Baddley JW, Calabrese L, Chiller T, Polgreen P, et al. Opportunistic infections and biologic therapies in immunemediated inflammatory diseases: consensus recommendations for infection reporting during clinical trials and postmarketing surveillance. Ann Rheum Dis. 2015 Dec;74(12):2107-16. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207841. Epub 2015 Sep 22.
4. Microbiology and Immunology On-line. Dr. Richard Hunt. Virus de la inmunodeficiencia humana y el sida. Virología. Capítulo 7, parte 3. Disponible en: http://microbiologybook.org/lecture/hiv3.htm ; último acceso: agosto 2016.
5. Ahmad DS, Esmadi M, Steinmann WC. Idiopathic CD4 Lymphocytopenia: Spectrum of opportunistic infections, malignancies, and autoinmune diseases. Avicenna J Med. 2013 Apr;3(2):37-47.
