Congreso EHA – La fisiología del hierro y la fisiopatología de la deficiencia de hierro
La European Hematology Association celebró su congreso anual en junio, en la ciudad de Estocolmo, Suecia. En EHA 2013, se abordó la fisiología del hierro y la fisiopatología de la deficiencia de este mineral.
Los requerimientos y el recambio de hierro en el sujeto sano muestran que hay un recambio diario de 20-25 mg de hierro para la eritropoyesis, con una absorción intestinal del hierro proveniente de la dieta de 1-2 mg por día. Además cada mililitro de eritrocito contiene aproximadamente un miligramo de hierro.
En el organismo, el hierro se encuentra mayormente dentro del sistema cardiovascular, el hígado y los músculos, a saber:
• Glóbulos rojos : 1.8 g.
• Macrófagos del sistema retículo-endotelial: 0.6 g.
• Hígado: 1.0 g.
• Médula ósea: 0.3 g.
• Músculos (mioglobina): 0.3 g.
• Otros tejidos: 0.1 g.
• Ligado a proteínas de transporte (transferrina): 0.003 g.
El hierro es un elemento esencial para un amplio rango de funciones celulares.
La eritropoyesis es la consumidora primaria de hierro en el organismo, siendo necesaria la presencia de hierro en las fases de proeritroblastos, eritroblastos y reticulocitos.
Las principales condiciones que se asocian con una deficiencia absoluta de hierro pueden ser divididas en:
• Dietarias:
– crecimiento/desarrollo;
– dieta inadecuada.
• Salud de la mujer:
– embarazo/lactancia;
– pérdidas menstruales.
• Absorción disminuida de hierro:
– enfermedad celíaca;
– infección por Helicobacter pylori;
– gastritis atrófica autoinmune.
• Pérdidas crónicas de sangre:
– donación de sangre;
– drogas antiinflamatorias no–esteroides;
– neoplasias gastrointestinales;
– enfermedad intestinal inflamatoria;
– úlcera péptica;
– diverticulosis;
– parásitos gastrointestinales (principalmente en países en expansión).
La deficiencia funcional o relativa de hierro puede ocurrir cuando la provisión del mismo es normal; pero el requerimiento incrementado eritrocitario de hierro excede la provisión de hierro movilizable.
El trabajo de Eschbach JW, et al. (Kidney Int 1992) valoró la respuesta de eritropoyetina frente a dosis graduadas de eritropoyetina humana recombinante (epoyetina alfa) en 24 pacientes en hemodiálisis y, además, evaluó el recuento de reticulocitos y los niveles de la proteína receptora de transferrina.
Estas respuestas fueron comparadas con las de 22 sujetos Normales.
La epoyetina alfa fue administrada por vía IV en dosis de 15, 50 y 150 U/kg día por medio por 4 inyecciones.
Los resultados de estas diferentes mediciones de la función eritroide mostraron que la respuesta aguda a la eritropoyetina humana recombinante fue similar en sujetos normales y en pacientes con falla renal. Es decir, que la uremia crónica no alteró la responsividad a la eritropoyetina in vivo. Por otra parte, el trabajo de Mercuriali F, et al. (Transfusion 1993) tuvo como objetivo determinar si la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) puede aumentar la provisión de sangre autóloga y, en consecuencia, reducir la exposición a la sangre alogénica.
Se llevó a cabo un estudio prospectivo, aleatorizado, en 50 mujeres que fueron sometidas a remplazo total de cadera y con un hematocrito basal inferior al 40%.
Las pacientes fueron aleatoriamente asignadas en 3 grupos: i) las que recibieron placebo; ii) las que recibieron 300 U de rHuEPO por kg; las que recibieron 600 U dU de rHuEPO por kg cada 3 o 4 días durante 21 días.
Se administró hierro oral (125-270 mg/día) en las últimas 24 pacientes y el sacarato de hierro 100 mg fue administrado por vía IV en cada donación de sangre para uso autólogo.
En cada una de las visitas se recolectaban 350 ml de sangre si el hematocrito era mayor o igual a 34%.
Las pacientes que recibieron rHuEPO donaron mayor cantidad de sangre para uso autólogo que las del grupo placebo (4.5 ± 1.1 unidades vs. 2.8 ± 0.6 unidades; p<0.05) y recibieron una significativamente menor cantidad de sangre alogénica (1.2 ± 1.4 unidades vs. 0.4 ± 0.8 unidades; p <0.05).
No se observaron diferencias entre los efectos de las 2 dosis de rHuEPO. El aporte de hierro fue un factor crítico en la eficacia del tratamiento. No se observaron efectos colaterales importantes.
se puede observar la media de la saturación de la transferrina en las últimas 24 pacientes que recibieron placebo o bien rHuEPO (en 2 dosis diferentes) y fueron suplementados con hierro oral.
La deficiencia de hierro es una causa importante de anemia en pacientes con enfermedad renal crónica; pero la administración por vía IV es infrecuentemente utilizada en pacientes renales que no estén sometidos a diálisis.
El estudio de fase III realizado por Spinowitz BS, et al. (J Am Soc Nephrol 2008) aleatoriamente asignó a 304 pacientes con enfermedad renal crónica a 2 dosis de 510 mg de hierro IV (ferumoxytol) dentro de los 5 ± 3 días o 200 mg de hierro elemental por vía oral diariamente durante 21 días.
El aumento en los niveles de Hb (punto final primario de eficacia) fue 0.82 ± 1.24 g/dl con hierro IV y 0.16 ± 1.02 g/dl con hierro oral (p <0.0001).
Entre los pacientes que no estaban recibiendo agentes estimulantes de la eritropoyesis la Hb se incrementó 0.62 ± 1.02 g/dl con hierro IV y 0.13 ± 0.93 g/dl con hierro oral (p=0.0045). Mientras que en los pacientes que estaban recibiendo agentes estimulantes de la eritropoyesis el nivel de la Hb se incrementó 1.16 ± 1.49 g/dl con hierro IV y 0.19 ± 1.14 g/dl con hierro oral (p=0.0010). Es decir, que el régimen de administración de hierro por vía IV ofreció una opción eficiente para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro en pacientes con enfermedad renal crónica.
La etiología de la anemia de las enfermedades crónicas está basada en que los estados de inflamación crónica (por ejemplo: enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, tumores, infecciones crónicas, etc.) producen una disminución en la captación intestinal de hierro y una reducción en la transferencia de hierro de los macrófagos a las células progenitoras eritroides en la médula ósea, mecanismos mediados por la hepcidina (reguladora negativa de la ferroportina).
Es decir, que en las anemias por enfermedades crónicas hay una reducción en la absorción de hierro y un incremento en el secuestro de hierro.
El metabolismo del hierro en los estados inflamatorios se caracteriza por:
• Una disminución del hierro sérico, de la transferrina y de la saturación de la transferrina.
• Niveles normales/elevados de ferritina sérica.
• Reducción en la absorción de hierro.
• Incremento del secuestro dentro del sistema retículo endotelial
La mayoría de los ensayos bioquímicos diferencia muy pobremente la anemia por enfermedades crónicas de las anemias por deficiencia de hierro.
El análisis del estatus férrico de los pacientes con cáncer muestra algunas particularidades, tal como se puede ver , con datos de pacientes próximos a comenzar un ciclo de quimioterapia (muestras sanguíneas para exámenes de hierro).
Casi el 60% de los pacientes con cáncer presentó una saturación de la transferrina <20%; y más del 80% de los pacientes con cáncer tuvo niveles de ferritina >100 ng/ml.
La proporción de glóbulos rojos hipocrómicos puede ser calculado por citometría de flujo con 2 detectores, lo que permite la construcción de un histograma para el contenido hemoglobínico.
En casos de depósitos de hierro deplecionados con intenso estímulo eritropoyético (por ejemplo: por agentes estimulantes de la eritropoyesis) en la citometría de flujo se puede observar un ángulo alto para el contenido hemoglobínico y un ángulo bajo para el tamaño celular.
Por otra parte, el contenido hemoglobínico de los reticulocitos refleja la provisión reciente de hierro.
El trabajo de Major A, et al. (Br J Haematol 1997) estudió el efecto de la administración IV de 200 mg de hierro sucrosa subsiguiente a una inyección en bolo IV de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) en dosis de 300 U/kg de peso en 7 sujetos, comparándola contra la administración, también en 7 sujetos, de rHuEPO solamente.
Los niveles de reticulocitos, de eritropoyetina sérica (EPO) y de ferritina fueron evaluados en el nivel basal y en forma diaria durante 8 días.
La utilización de hierro IV abolió la reducción marcada en los niveles de ferritina sérica observada con la administración de rHuEPO.
Aunque el número total de reticulocitos no fue afectado por el hierro IV, el contenido hemoglobínico de los reticulocitos y la Hb reticulocitaria (medición de la Hb [g/l] contenida en todos los reticulocitos) fueron incrementados en el grupo hierro IV + rHuEPO, en comparación contra el grupo que recibió sólo rHuEPO.
En consecuencia, la administración de hierro IV potenció significativamente la respuesta hematopoyética frente a la rHuEPO en sujetos normales.
A modo de conclusiones se puede comentar que:
• La eritropoyesis con restricción de hierro es una causa frecuente de anemia, tal como ocurre en los siguientes casos:
– deficiencia absoluta de hierro;
– anemia relacionada con la inflamación (secuestro de hierro);
– deficiencia funcional de hierro.
• Se necesitan alternativas innovadoras a la suplementación oral de hierro para poder manejar eficazmente la deficiencia de hierro.
Referencias
1- Huch R, Schaefer R. Iron Deficiency and Iron Deficiency Anaemia. New York: Thieme Medical Publishers; 2006
2- Hentze MW, Muckenthaler MU, Andrews NC. Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism.
Cell. 2004 Apr 30;117(3):285-97.
3- Evstatiev R, Gasche C. Iron sensing and signalling. Gut. 2012 Jun;61(6):933-52.
4- Kalantar-Zadeh K, Streja E, Miller JE, Nissenson AR. Intravenous iron versus
erythropoiesis-stimulating agents: friends or foes in treating chronic kidney disease anemia? Adv Chronic Kidney Dis. 2009 Mar;16(2):143-51.
5- Goodnough LT. Iron deficiency syndromes and iron-restricted erythropoiesis (CME). Transfusion. 2012 Jul;52(7):1584-92.
6- Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):1011-23.
7- Finch CA, Huebers H. Perspectives in iron metabolism. N Engl J Med. 1982 Jun 24;306(25):1520-8.
8- Eschbach JW, Haley NR, Egrie JC, Adamson JW. A comparison of the responses to recombinant human erythropoietin in normal and uremic subjects. Kidney Int. 1992 Aug;42(2):407-16.
9- Mercuriali F, Zanella A, Barosi G, Inghilleri G, Biffi E, Vinci A, et al. Use of erythropoietin to increase the volume of autologous blood donated by orthopedic patients. Transfusion. 1993 Jan;33(1):55-60.
10- Spinowitz BS, Kausz AT, Baptista J, Noble SD, Sothinathan R, Bernardo MV, et al. Ferumoxytol for treating iron deficiency anemia in CKD. J Am Soc Nephrol. 2008 Aug;19(8):1599-605
11- Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):1011-23.
12- Hoen B, Paul-Dauphin A, Hestin D, Kessler M. EPIBACDIAL: a multicenter prospective study of risk factors for bacteremia in chronic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 1998 May;9(5):869-76.
13- Henry D, Dahl NV. Iron or vitamin B12 defficiency in anemic patients prior to erythropoiesis-stimulating agent therapy. Commun Oncol. 2007;4:95-101
14- Major A, Mathez-Loic F, Rohling R, Gautschi K, Brugnara C. The effect of intravenous iron on the reticulocyte response to recombinant human erythropoietin. Br J Haematol. 1997 Aug; 98(2):292-4.
